归巢效应 ▏干细胞是如何对人体实现精准修复的？

在干细胞的临床研究中，常有通过静脉注射的途径移植干细胞到病人体内的案例。人体那么多器官和组织，干细胞通过血管进入人体后是怎么准确找到“生病”的器官进行修复的呢？刊登在《Nuclear Medicine and Biology》上的一篇文章或许给出了答案。

研究人员通过给间充质干细胞（MSC）打上“标记”，用来追踪它们在晚期肝硬化患者（伴有脾肿大）体内的活性分布，以确定干细胞通过静脉回输后的“行动路径”。研究人员发现，经静脉回输的MSC会率先在肺部聚集，待到2小时后，它们的踪迹才能在肝脏及脾脏中被捕捉。但这种情况并非一成不变。研究人员观测到，MSC会逐渐逃离肺部，迁移到肝脏及脾脏中。到第10天的时候，肺、肝和脾的残留活性对比已经发生了完全逆转。

实验用(111) In-oxine 标记 MSCs ，以此跟踪MSCs在体内的分布

以上面图表中的1号患者（Patient 1）为例，可以看到患者的肺部MSC残留活性在10天之内从33.5%下降到了2.0%，而肝脏部位的残留活性，则在10天之内从2.8%提升到了13.5，脾脏部位的MSC提升得更多，达到了30.1%。最终，该项研究的结论为：干细胞回输是一个循序渐进的“动态”过程，干细胞在经静脉回输后，会先去往我们的肺部，紧接着它们顺着血液流向，逐渐向肝和脾转移。那么干细胞在人体内的路线是固定的吗？另一篇发表于国际期刊《International Immunopharmacology》的论文，提到了这个问题。

研究人员通过静脉回输患有2型糖尿病的小鼠来探究人脐带来源间充质干细胞（UC-MSC）的回输去向。研究人员发现，无论是已经累积的证据，还是正常小鼠的实验，均表明干细胞通过静脉回输会先来到小鼠肺部，然后逐渐经血管来到血流丰富的脾与肝。但与对照组正常小鼠不同的是，患有2型糖尿病小鼠体内会有一定数量的UC-MSC归巢于胰岛，也就是体内受损部位。而且这些归巢于胰岛的UC-MSC发挥了不俗的效用。由于UC-MSC的免疫调节作用，在显微镜下可以看到小鼠的胰岛、肝脏、脂肪和肌肉中的M2巨噬细胞数量显著增加，这些巨噬细胞可以减轻病鼠的胰岛素抵抗，降低血糖。这项临床实验证实，干细胞会自动归巢于机体受损的部位，它就像自带GPS导航，能够自动去往它该去的地方。

干细胞的归巢效应

什么是巢？干细胞为什么会归巢？对于身体来说，干细胞归巢有什么好处？“归巢”“归巢”（homing）最早是指循环在血液中的淋巴细胞倾向于迁移到它们原先派生自那里的淋巴细胞部位，如淋巴结，这一回归现象称为“淋巴细胞的归巢”，这是1983年Gallation提出来的。后来“归巢“这一概念逐渐被引申至干细胞。干细胞归巢，是指当机体缺血、缺氧、损伤时，机体内或者外源性间充质干细胞具有向损伤部位优势分布的特质，这个过程类似人体局部炎症反应后大量白细胞迁移至炎症周围。

MSCs的归巢

Saito等首次提出间充质干细胞（MSCs）具有归巢能力，当机体组织受到某种刺激时，一些“休眠”的间充质干细胞被“唤醒”，归巢到损伤部位进行分化，替代损伤的细胞。大量研究发现，干细胞“巢”作为一种特殊的微环境，通过不同信号途径调控着干细胞的行为。当身体出现某个损伤，损伤部位的组织会表达多种趋化因子、黏附因子、生长因子等各种信号分子，而间充质干细胞表面也广泛表达不同趋化因子、生长因子等受体，这些受体与相应配体结合，具有驱动间充质干细胞定向到达损伤部位的作用（即“归巢”）。例如，Wang等发现SDF-1α/CXCR4轴调节移植的骨髓间充质干细胞迁移至大鼠脑缺血损伤部位。Liu等研究发现，HGF/c-met轴在间充质干细胞归巢至肠缺血再灌注肝损伤部位介导的干细胞修复发挥着重要作用。

总的来说，间充质干细胞的“归巢”能力，就像内置了一部“智能GPS”导航系统，时刻引导着它去往机体缺血、缺氧、损伤、发炎、病变甚至癌变等异常部位进行“修修补补”。归巢是MSCs有效应用于临床的关键当前，间充质干细胞因具有自我再生、多向分化和免疫调节的能力，已成为开发当前医疗手段未能解决的难治性疾病创新治疗策略的工具。干细胞疗法在膝骨关节炎、帕金森、卵巢早衰等众多疾病领域均显示了明显的疗效。然而就跟用药一样，用量不足就起不到应用的效果，同样，间充质干细胞要发挥其潜能的前提就是需要有足够数量的干细胞归巢并存活于损伤的靶组织。因此干细胞发挥其“归巢效应”尤为重要。间充质干细胞的移植方式通常包括动脉输注、静脉输注、局部注射移植等，在归巢机制的加持下，相较于传统化学药物，干细胞天然具有一定的靶向性，能够更准确地抵达身体损伤部位发挥治疗作用。相信随着干细胞研究的不断深入及相关理论的日趋完善，间充质干细胞作为人体宝贵的资源，将给我们的未来健康带来无限可能。

参考文献：

[1]Gholamrezanezhad A, Mirpour S, Bagheri M, Mohamadnejad M, Alimoghaddam K, Abdolahzadeh L, Saghari M, Malekzadeh R. In vivo tracking of 111In-oxine labeled mesenchymal stem cells following infusion in patients with advanced cirrhosis. Nucl Med Biol. 2011 Oct;38(7):961-7. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2011.03.008. Epub 2011 Jun 22. PMID: 21810549. [2]Yin Y, Hao H, Cheng Y, Gao J, Liu J, Xie Z, Zhang Q, Zang L, Han W, Mu Y. The homing of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells and the subsequent modulation of macrophage polarization in type 2 diabetic mice. Int Immunopharmacol. 2018 Jul;60:235-245. doi: 10.1016/j.intimp.2018.04.051. Epub 2018 May 25. PMID: 29778021.

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