ADC新靶点: TPBG（5T4）

滋养层细胞糖蛋白（TPBG），是一种存在于胚胎滋养层细胞中的糖蛋白，又称癌胚蛋白5T4、WAIF1。

TPBG是一种细胞外高度糖基化的I型单次跨膜蛋白，含420个氨基酸，包括310个氨基酸的胞外域、20个氨基酸的跨膜区和44个氨基酸的胞质尾部组成，可通过其PDZ结构域影响细胞骨架的重建和细胞间的完整性。

doi: 10.1007/s00262-019-02419-4

TPBG在成人正常组织中表达受限，仅限于某些特殊上皮细胞，如基底层复层鳞状上皮、腺体和导管上皮，以及视网膜次级神经元和嗅球。

相比之下，TPBG在许多实体瘤恶性肿瘤中表达，包括间皮瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌、肾癌、胃癌和结直肠癌，并且TPBG的表达量与肿瘤的转移、不良预后、临床分期等均正相关。

TPBG在不同器官癌症细胞中的蛋白表达情况

结直肠癌中TPBG表达量和患者生存率关系

信号通路

目前TPBG对于肿瘤的影响机制尚不十分明确。有研究表明，TPBG具有阻断经典Wnt/β-catenin通路和非经典Wnt信号通路的双重作用。Wnt信号通路在正常成熟的细胞中处于关闭状态，但在肿瘤细胞中活性增强，一方面TPBG通过与LRP6的相互作用来抑制Wnt/β-catenin经典通路的激活传导；另一方面TPBG又通过激活非经典Wnt信号通路来影响Wnt通路。

TPBG影响Wnt信号通路

除了影响Wnt信号通路的转导外，有研究认为TPBG可以通过影响上皮间质转化来促进细胞形态的改变以及转移，也有研究认为TPBG通过CXCRL12相关通路来影响肿瘤细胞的转移和增殖。不管具体影响机制如何，TPBG在肿瘤细胞中的高表达，以及与转移、不良预后的相关性，使其成为肿瘤药物的理想靶点之一。

在研进展

目前TPBG在研药物多为ADC和抗体，ADC数量居多。

临床前管线如下，进展最快的是疫苗产品。

就国内而言，进展最快的是英百瑞的CAR-NK，这是国内首个实体瘤CAR-NK疗法，其他两款均为ADC药物。

数据来源：智慧芽

英百瑞的IBR854是由5T4抗体通过linker与NK细胞进行共价偶联。

思道医药的DM004是一款TPBG/MET双抗ADC，目前处于PCC阶段，是思道医药从百奥赛图引进的，通过蛋白酶可裂解linker偶联MMAE，

在体外，与亲代单克隆抗体和单价抗5T4和抗MET抗体相比，DM004 BsAbs在NCI-H226细胞系上表现出更强的内化能力。

在体内，DM004 BsADCs分别在胃癌和肺癌的CDX和PDX模型中表现出强大的抗肿瘤活性。