Claudin6靶点的在研药物疗法种类丰富,有单抗、ADC、双抗、CAR-T等。
PREFACE
前言
近期的ASCO上,BioNTech公布了BNT211,一种针对Claudin6 (CLDN6) 的CAR-T细胞疗法的最新临床数据。无独有偶,TORL BioTherapeutics也公开了其CLDN6 ADC药物TORL-1-23的首项临床数据。
这些早期临床结果为CLDN6作为实体瘤潜力靶点,尤其是卵巢癌和睾丸癌,提供了强有力的支持。目前国内Claudin18.2已成过度竞争的局面,未来CLDN6可能孕育着新的机会。
来源:ASCO
01、CLDN6靶点概述
CLDN6作为27个CLDN家族成员之一,是组成细胞间紧密连接的重要分子。CLDN6位于染色体16p3.3,分子量大约20-40kDa。Claudins成员之间具有相似的结构,每个Claudin分子有4个跨膜结构域,2个细胞外环和2条胞内尾区。CLDN6拥有一个C端的PDZ结合位点,使得紧密连接蛋白能与细胞内某些蛋白发生相互作用关系,在细胞连接及上皮组织通透性等方面均可发挥重要作用。研究发现,CLDN6在正常成人组织中未检测到表达,而在多种实体肿瘤组织如卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌上呈高表达。
02、CLDN6靶点在研项目现状
ASP1650
ASP1650是一种针对CLDN6的嵌合小鼠/人类IgG1抗体。作为进展最快的靶向CLDN6的单克隆抗体,但也是最早因临床结果不理想而终止的项目。2022年公开的的II期临床结果表明中在复发/难治性睾丸生殖细胞肿瘤(GCT)患者(19名男性)中没有显示临床意义的单药活性,目前该管线停止开发。
论文标题截图
BNT-211
BNT211是BioNetech开发一种CLDN6靶向的CAR T细胞疗法。2023年的ASCO展示了BNT211的最新Phase1研究结果:在CLDN6阳性复发/难治性晚期实体瘤患者中,加入或不加入CLDN6编码mRNA疫苗CARVac,都展示出积极的活性和可控的安全性数据。截至2023年3月,在接受BNT211联合或不联合CARVac治疗的17名可评估患者中,总体客观缓解率(ORR)为41%,疾病控制率(DCR)达到65%。其中1名接受自动化BNT211治疗的睾丸癌患者获得手术完全缓解(sCR)。还有5名患者达到部分缓解(PR),3名患者达到病情稳定(SD)。在自动化工艺制造的过程中,BNT211维持了疗效,这对扩大生产过程提供了支持。
TORL-1-23
TORL BioTherapeutics在2023 ASCO展示了其Claudin6 ADC药物TORL-1-23(通过VC可降解连接子连接全人源Claudin 6单抗和MMAE)的首项临床数据。I期临床显示出积极疗效,末线治疗实体瘤ORR(7/25)28%,有6/19(32%)铂类耐药性卵巢癌患者出现了确切的治疗反应,其中在2.4 mg/kg剂量水平上有3/4(75%)的治疗反应。安全性方面,剂量为2.4mg/kg时未达到MTD,无DLT。较低的血浆MMAE浓度表示TORL-1-23具有较低的脱靶性。TORL在确定了推荐的II期剂量(RP2D)后,计划在CLDN6阳性的卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)以及其他CLDN6阳性的癌症中进行扩展队列研究。TORL BioTherapeutics是一家位于洛杉矶的临床阶段的Biotech,2023年4月TORL BioTherapeutics获得由高盛集团领投的1.58亿美元B轮融资,推进Claudin 6和Claudin 18.2靶向ADC药物研发。
AMG 794
AMG 794是一种BiTE®分子,可结合人和食蟹猴CLDN6和CD3。AMG 794结合人CLDN6和CD3在体外,AMG 794重定向人T细胞以杀死表达CLDN6的癌细胞,EC50为2.6±1.1 pM至127.4±53.4 pM。与BiTE®免疫疗法的作用机制一致,AMG 794在T细胞和表达CLDN6的肿瘤细胞的共培养物中诱导T细胞活化和细胞因子的产生。目前处于临床I期招募患者阶段。
DS-9606a
ADC巨头第一三共也在开发靶向CLDN6的ADC。结合靶点信息和专利信息综合判断,第一三共正在基于苯并二氮卓衍生物(PBD)构建研发靶向Claudin6/9的ADC药物。
TJ-C64B
TJ-C64B是一款同时靶向肿瘤抗原密蛋白Claudin6和T细胞共刺激分子4-1BB的双特异性抗体,用于治疗Claudin6阳性肿瘤。TJ-C64B可以通过与CLDN6结合条件性激活T细胞,从而提供更精准、高效的免疫系统激活,同时减少系统性毒性风险。目前,TJ-C64B正处于临床前研究阶段。
SUMMARY
小结
Claudin6靶点的在研药物疗法种类丰富,有单抗、ADC、双抗、CAR-T等。基于差异化的平台技术,国内外众多企业都在布局该靶点。目前有一些积极的早期临床结果于2023年ASCO公布,未来有望掀起实体瘤研发的新热潮,值得持续关注。
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