全球共有9款CAR-T疗法上市！细胞治疗“黑马”让更多淋巴瘤、实体瘤患者获益！

免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。 与PD-1类似， CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗， 只不过机制比PD-1更复杂。

通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。  

国内外已上市CAR-T细胞疗法盘点

自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者， 表示 CAR-T疗法已然进入井喷期。全球的药企自此几乎一拥而上，包括国内企业。目前，国产CAR-T疗法也陆续进入“收获期”。

全球首款全人源靶向BCMA CAR-T“伊基奥仑赛注射液”获批上市！

2023年6月30日，我们迎来一个重磅好消息！中国药监局（NMPA）批准由南京驯鹿生物医药有限公司申报，驯鹿生物和信达生物联合研发的靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，这些患者既往接受过3种或3种以上的治疗（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫抑制剂），给晚期走投无路的患者带来了新的选择。值得一提的是，这是中国获批的首款BCMA CAR-T疗法，同时也是全球首款全人源靶向BCMA的CAR-T疗法，开创了复发难治骨髓瘤治疗新纪元！这意味着，中国的CAR-T疗法再次在世界舞台绽放光芒！2023年6月30日，这是中国抗癌史上又一值得镌刻的里程碑！  

 截图源自NMPA官网

伊基奥仑赛注射液是一种针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法，以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，具有独特的全人源scFv，同时具有重链和轻链结合域，可较充分地覆盖人骨髓瘤细胞BCMA抗原表位；该scFv通过全面的体内及功能评价，可使多线治疗失败的复发和难治性多发性骨髓瘤患者快速、深度，并观察到宿主抗CAR免疫原性降低和突出的体内持久存续性。 2023年ASCO年会上更新的伊基奥仑赛注射液治疗复发/难治多发性骨髓瘤（RR MM）的1/2期注册临床研究(FUMANBA-1) 结果显示，伊基奥仑赛注射液具有优异的安全性和有效性，不但对于全部入组人群表现出卓越的突破性疗效，即使对于既往接受过CAR-T治疗后复发的患者也同样表现出积极的疗效。 

肿瘤病灶完全缓解，mRNA疫苗联合CAR-T狙击实体瘤

BioNTech公司开发的 BNT211 是 靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法。 它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac（这是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗）相结合。

在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，研究人员更新了关于CLDN6 导向的 CAR-T 细胞疗法 BNT211 无论是否添加 CLDN6 编码 mRNA 疫苗 (CARVac)治疗CLDN6 阳性复发/难治性实体瘤患者的1/2a 期试验结果，显示出令人鼓舞的活动迹象和可控的安全性。  

图源来自OnClive官网

数据截止到2023年3月10日，在 17 例接受 BNT211 联合或不联合 CARVac 治疗的可评估患者中， 总客观缓解率（ORR）为 41%，疾病控制率（DCR）为65%。 1 名接受治疗的睾丸癌患者获得了手术完全缓解。还有5例患者达到部分缓解（PR），其中 4 例为卵巢癌患者，1 例为其他肿瘤类型。此外，3名患者达到病情稳定（SD）。此外，手动BNT211 队列的数据也进行了更新。 在2022年ESMO大会上公布的数据显示，共纳入了22例患者（其中21例患者可评估疗效）。肿瘤指征包括睾丸癌（n=13）、卵巢癌（n=4）、子宫内膜癌（n=1）、输卵管癌（n=1）、肉瘤（n=1）、胃癌（n=1）和1例肿瘤原发不明。

截止2022年8月16日，对21例可评估患者的疗效评估显示，最佳总缓解率 为 33%，疾病控制率为 67%，其中1例完全缓解（CR）、6例部分缓解（PR）和7例患者病情稳定（SD）。这意味着，超过60%的患者病情控制稳定或显著缩小30%以上，甚至完全消失！

更新数据显示：截至2023年3月10日，在13例生殖细胞肿瘤患者中有3例患者有持续的临床获益。其中1例幸运的患者在单独使用 BNT211 时获得持续完全缓解（CR）。      

在收集研究数据时，1例先前接受过六线化疗的睾丸癌患者仍处于持续的完全缓解状态。研究人员指出，这是一例基线时肿瘤块较大的患者，在CAR-T细胞治疗6周后显示出令人印象深刻的肿瘤消退，仅12周，肺部的转移灶全部消失，评效达到完全缓解的状态。

睾丸癌典型患者治疗情况  

综上，BNT211临床试验结果初步证实，CLDN6 CAR-T细胞联合CAR-T的RNA疫苗（CARVac）在剂量探索阶段显示出良好的安全性，并显示出令人鼓舞的疗效。mRNA疫苗（CARVac）可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用，为利用CAR-T细胞治疗难治性实体瘤提供了一种新的策略。

逐步突破CAR-T治疗实体瘤瓶颈，经改造抗癌效果突飞猛进！

CAR-T疗法用于实体瘤的关键点就是实体瘤靶点的选择，目前目前临床在研的CAR-T项目涉及的靶点分布情况，除了常见的GPC3、Claudin18.2、MSLN等靶点外，国内外学者基于特定肿瘤微环境会选择合适的靶点来改造CAR-T疗法，使其能够更精准地狙击癌细胞。

肝癌  

科济药业宣布，其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。

此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和长期生存。

结直肠癌    

上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

根据实体肿瘤疗效评价标准，1级剂量组（13例患者）客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组（8例患者）客观缓解率为50%(4/8)。

除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

胰腺癌 国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有MSLN。 其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。 受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移（24×33 mm）（图c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。 直到增至CAR-T细胞输注的5倍， CT分期显示他 在治疗240天后达到完全缓解， 测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结（图C）， 患者此时病灶完全消失，保持正常状态。

国内药企超20多家布局CAR-T细胞疗法，中国或可弯道超车

据Frost&Sullivan报告显示，中国细胞免疫治疗产品市场规模2021年仅为13亿元，预计2年后涨至102亿元。 根据丁香园Insight数据库统计，国内共有24家企业布局CAR-T疗法，除复星凯特和药明巨诺外，还有传奇生物、科济生物、驯鹿医疗、西比曼生物、信达生物等。 截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。

2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。 希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！

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