JCI | 发现乳腺癌曲妥珠单抗耐药性的调控新机制

人表皮生长因子受体2靶向(HER2靶向)治疗是HER2阳性乳腺癌的主要治疗方法。然而，HER2的蛋白水解裂解或HER2脱落会诱导外结构域(ECD)目标表位的释放和组成性活性细胞内片段(p95HER2)的产生，从而阻碍抗HER2治疗的有效性。

2023年7月17日，中山大学宋立兵、林楚勇及李隽共同通讯在Journal of Clinical Investigation（IF=16）在线发表题为“Inhibition of DPAGT1 suppresses HER2 shedding and trastuzumab resistance in human breast cancer”的研究论文，该研究发现抑制DPAGT1可抑制人乳腺癌中HER2的脱落和曲妥珠单抗耐药性。在曲妥珠单抗治疗后，膜结合的DPAGT1蛋白通过小泡途径内吞并逆行转运到内质网，DPAGT1诱导脱落酶- ADAM金属肽酶结构域10 (ADAM10)的N-糖基化，以确保其表达、成熟和激活。

ADAM10在N267处的N-糖基化保护其免受ER相关蛋白降解，并且对于DPAGT1介导的HER2脱落和曲妥珠单抗耐药至关重要。重要的是，衣霉素抑制DPAGT1与曲妥珠单抗治疗协同作用，阻断HER2信号传导并逆转耐药。这些发现揭示了HER2脱落的重要机制，并提示靶向DPAGT1可能是治疗曲妥珠单抗耐药乳腺癌的一种有希望的策略。

人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)乳腺癌是指HER2(也称为ERBB2)过表达和/或扩增的乳腺癌肿瘤，占所有乳腺癌病例的20%-30%。值得注意的是，HER2+乳腺癌的特点是HER2信号的持续激活，这已经被成功地用于单克隆抗体的选择性靶向治疗，如曲妥珠单抗。临床上，曲妥珠单抗治疗对HER2+乳腺癌患者的生存有显著的好处。然而，大约15%的早期HER2+乳腺癌患者在曲妥珠单抗辅助治疗后复发。接受基于曲妥珠单抗的姑息治疗的晚期HER2+乳腺癌患者将不可避免地在大约12个月内出现疾病进展。此外，曲妥珠单抗单药治疗的客观缓解率仅在12%-34%之间。胞外结构域(ECD)脱落诱导蛋白胞外结构域的蛋白水解裂解，在调节多种细胞表面受体的活性中起重要作用，包括细胞因子受体-肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)和白细胞介素6受体(IL6R) -缺口受体、转化生长因子β (TGFβ)受体和受体酪氨酸激酶(RTK) -HER2, HER4，血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)和MET原癌基因，受体酪氨酸激酶(c-MET)。最近，有报道称跨膜受体ECD脱落的失调有助于肿瘤进展和耐药。特别是，HER2受体的脱落导致可溶性HER2-ECD的释放，其中包含曲妥珠单抗识别表位，但保留膜相关的致癌p95HER2片段。重要的是，肿瘤细胞中的p95HER2片段发挥更高的酪氨酸激酶活性，促进癌细胞生长和存活，这在很大程度上有助于曲妥珠单抗耐药。在几种HER2过表达的癌症中发现了HER2的脱落，包括乳腺癌、胃癌和子宫浆液性癌。高达30%的HER2+乳腺癌患者肿瘤p95HER2或血清HER2-ECD升高，这与曲妥珠单抗反应减弱和预后不良相关。然而，HER2脱落的机制在很大程度上仍然是个谜。因此，确定参与HER2脱落的关键调节因子可能为预防或克服曲妥珠单抗耐药开辟新的途径。

DPAGT1在HER2+乳腺癌中诱导HER2脱落和曲妥珠单抗耐药的机制（图源自Journal of Clinical Investigation ）

DPAGT1编码一种内质网(ER)整体膜酶，属于聚戊酰磷酸N-乙酰己糖胺1-磷酸转移酶(PNPT)家族。DPAGT1参与了N-连接糖基化(N-糖基化)过程中，醇链低聚糖途径中前体低聚糖合成的第一步和关键步骤的催化，从而调节了许多真核蛋白的特性和生物活性。尽管有报道称DPAGT1上调与口腔癌和食管鳞状细胞癌的肿瘤侵袭性有关，但DPAGT1上调是否以及如何参与乳腺癌的进展仍不清楚。该研究发现DPAGT1介导的ADAM10脱落酶N267的N-糖基化是ADAM10的稳定性、成熟和激活所必需的。这是通过ADAM10免受ER相关降解(ERAD)的保护而发生的，ERAD导致了HER2的强烈脱落、曲妥珠单抗耐药性和不良的临床结果。重要的是，抑制DPAGT1可使曲妥珠单抗耐药HER2+乳腺肿瘤重致敏。因此，这些发现确定了DPAGT1是HER2脱落的关键调节因子，并提示DPAGT1抑制可能是治疗曲妥珠单抗耐药HER2+乳腺癌的一种有希望的策略。