假体周围感染研究新进展

2021 年 7 月，来自美国学者在《J Bone Joint Surg》上发表肌肉骨骼感染研究的新进展，主要纳入2020 年 1 月至 2020 年 12 月在英文期刊上发表，与感染相关的文章，这些文章收录于美国国家生物技术信息中心网站(NCBI)上，特别是关于假体周围关节感染 (PJI)的研究报告，同时附加部分脊柱和创伤领域的最新、最重要的研究报道。（注：本文主要节选假体周围感染的部分）。

前言

全关节置换术（TJA）常能缓解患者疼痛和改善关节功能，但是如果术后并发PJI，则是一种灾难性的并发症，严重影响患者生活质量，甚至生命。另外，这一并发症不仅对患者产生负面心理影响，而且对主治医生也也产生重大的负面情绪。在对瑞典关节外科医生的调查中，发现如果他们患者发生 PJI，许多人会倍感内疚、压力和挫败感，此时如果获得同事支持，则是最有效的应对策略去化解这些负面情绪（ 注： 因此，如果您的同事不幸遇到一些医疗纠纷，希望大家多去鼓励他、安慰他，帮助他度过难关！坚决不做落井下石的小人 ）。术前如何有效甄别 PJI 的高危患者仍存在巨大挑战。对于全膝关节置换术 (TKA) ，有研究认为相比局部脂肪组织厚度，体重指数 (BMI)在预测PJI 风险时更可靠，因为肥胖和代谢综合征对全身影响更大。最近，有学者使用索赔数据库，研究社会经济地位对 PJI 风险的影响，发现有医疗补助的患者，术后并发 PJI风险较高。一项评估 PJI 风险的研究，强调对初次关节置换术必须谨慎处理，避免早期失败。因为他们发现，相比不需要翻修的患者，在初次术后 1 年内因无菌松动而翻修的患者，术后发生PJI 的风险显著增高。尽管改进了预防感染的方案，但在降低 PJI 发生率方面进展甚微，如一项以人群为基础的队列研究中，发现过去15年的感染率没有改变。与之相似，一项评估PJI治疗的研究同样令人失望，该研究观察2000 年至 2010 年和 2011 年至 2016年期间，采用冲洗和清创术与二期翻修治疗PJI，发现这两个时期的假体存留率相似，说明成功率也没有改变。有研究发现存在多关节置换的患者，术后并发PJI的风险更高。在197例多关节置换术后1个关节发生PJI的患者中，37 (19%)例另一个假体关节也发生了PJI。这就要求我们必须对其他人工关节进行仔细的临床和放射学评估，但常常由于先前感染关节导致血清学标志物升高和抗生素的治疗，导致对另一个关节PJI的诊断仍然较为困难。

预防

危险因素

一些研究阐明了导致PJI的术前危险因素，包括：

（1）术前白蛋白 <35 g/L，术后 30 天内感染率较高；

（2）维生素 D缺乏，非选择性补充维生素 D 比选择性补充（检测后再补充）更具成本效益价值；

（3）膝关节前部和内侧更大的软组织厚度（与 TKA术后PJI 相关）；

（4）病态肥胖，采用清创、抗生素和保留假体 (DAIR)治疗，术后失败的风险较高；

（5）存在症状性良性前列腺增生和淋巴水肿，全关节置换术 (TJA)术后易患 PJI；

（6）尽管感染性关节炎行TKA，术假体存留率高达97%，但如果1侧髋关节或膝关节置换术后发生PJI，则另一侧再行全髋关节置换术 (THA)，术后发生 PJI 的几率将翻 1.5 倍。

抗生素骨水泥作用

对英国国家关节登记中心数据进行广泛研究，分析TJA中静脉注射抗生素和抗生素骨水泥预防PJI的疗效，发现抗生素骨水泥对髋关节PJI具有适度的保护作用（风险比，0.79）。同样，当使用抗生素骨水泥时，美国退伍军人的TKA术后因 PJI 而翻修的发生率较低（1.9% 与 2.6%）。对凯撒医疗机构全关节置换登记中心数据进行分析，总体而言，TKA 中，普通骨水泥与抗生素骨水泥疗效相似，但抗生素骨水泥对糖尿病患者预防 PJI提供了保护作用。具有较高PJI 风险患者，尽管术前已经静脉注射除头孢唑林以外的抗生素，但是双抗生素骨水泥在预防 PJI 方面仍优于单一抗生素骨水泥。（注：高危患者建议用抗生素骨水泥）

皮肤管理

在研究皮肤细菌定植时，术前对 THA髋部皮肤活检，发现阳性培养率较高，阳性培养标本多来自髋关节前区，并在培养基上发现了角质杆菌。葡萄球菌筛查和根除虽然有利于预防金黄色葡萄球菌感染，但对 TJA后的总体 PJI 风险没有影响。

聚维酮碘冲洗

术中是否采用聚维酮碘冲洗，仍存在争议。在一项前瞻性随机对照研究中，显示冲洗可降低 TJA术后 90 天内的PJI 发生率。 然而，在包含 31,213 例TJA 的系统评价和荟萃分析中，发现是否接受聚维酮碘冲洗，患者术后感染率没有差异。另一项研究表明，在 TJA术后 1 年内，氯己定和聚维酮碘在预防PJI 方面没有差异。有研究表明TKA 后伤口中联合使用万古霉素粉剂和聚维酮碘，可使 PJI 发生率降低27.8%。两项独立研究对操作环境进行分析，发现碘可降低无菌水盆和不透水窗帘中的细菌污染率。（注：高危患者建议冲洗）

氨甲环酸

术中使用氨甲环酸可降低初次 TJA和翻修 TJA术后 PJI 的发生率，而导尿管增加可TKA 术后PJI的发生率（OR 值为2.6）。（注：常规应用）

其他

TKA 后行皮质类固醇关节腔内注射和关节镜检查，将增加 PJI 发生的风险。THA 后 1 年内因无菌性松动而行翻修手术的患者，后期发生 PJI的风险较高。二期翻修患者，血糖波动增加，将导致再感染率增加 31%。

PJI诊断

国际共识会议诊断标准价值

Abdelaziz等验证2018 年国际共识会议 (ICM)中 PJI 诊断的次要标准，共回顾分析345 例患者，发现其具有极佳的曲线下面积（AUC，0.90）、敏感性（0.96）和特异性（0.84）；使用这些次要标准时，髋关节比膝关节更有助于排除PJI。 此外，如果没有关节液样本，这些标准已被证明比肌肉骨骼感染协会 (MSIS) 标准更准确。

最佳阈值

一项多中心研究确定，在初次关节置换术后 90 天内诊断 PJI 的最佳阈值是：滑膜白细胞 (WBC) 计数为 6,000 个细胞/mL，血清 C 反应蛋白 (CRP) 为 39.8 mg/L，以及红细胞沉降率 (ESR) 为39.5 mm/h。将分析时间从 90 天以内缩短到 30 天时，未发现血清值有显着差异。

血清生物标志物

尽管 CRP 和 ESR 是PJI的主要筛查方法，但它们的阈值可能会因患者人口特征不同而异。如老年、女性和非裔美国患者的 ESR 水平较高，可能会导致更多的假阳性，但CRP在这些亚组中没有发现差异，似乎更准确。在翻修病例中，采用D-二聚体诊断 PJI，具有极高的敏感性 (96%)，但特异性较低 (32%)、准确性较差 (61%)。Qin等提倡将 CRP 和 ESR 作为最佳筛查方法。然而，有学者采用D-二聚体联合 CRP筛查，具有 98% 的敏感性和 96% 的阴性预测值，表明这种联合筛查方法可能会提高 PJI 的诊断准确性。Bin等采用纤维蛋白原检测诊断PJI，发现它具有较高的特异性 (94.6%) 和可接受的敏感性，显示出在假体翻修前，具有排除 PJI 并确认感染控制与否的潜力。此外，纤维蛋白溶解标志物（D-二聚体、纤维蛋白降解产物和纤维蛋白原）与 CRP 和 ESR 的比较发现，只有纤维蛋白原是一种有前景的标志物。Busch 等在一项小型研究中，发现降钙素原特异性和敏感性均较差，建议不要使用它来诊断 PJI。

关节液生物标志物

Deirmengian 等认为α-防御素是目前最准确的诊断PJI的生物标志物（敏感性90% ， 特异性95%）。在一项多中心、前瞻性研究 (n = 305) 中，美国食品和药物管理局 (FDA)采用侧向层析试验，并与酶联免疫吸附试验 (ELISA) 相比，发现两种试验方法没有显着差异。钙卫蛋白是一种用于诊断慢性炎症的生物标志物，与 2018 年 ICM诊断标准作为标准相比，其敏感性为 100%，特异性为 95%，AUC 为 0.97。

细菌培养

Rockov等表明关节液培养准确性与术中抽取关节液的量有更大的关系，典型生物培养的临界值为 3.5 毫升，生长缓慢生物培养的临界值为 12.5 毫升。Morgenstern 等认为微量热技术(Microcalorimetry)诊断率可能与细菌培养诊断率相似；然而，与标准细菌培养相比，微量热技术的敏感性仍然较差（39%）。

治疗

冲洗清创保留假体术

最近，机器学习被用来预测保留假体清创联合抗生素术（Debridement, Antibiotics and Implant Retention，DAIR）治疗PJI 的结果，发现血清 CRP 水平升高和血培养阳性是导致治疗失败的最重要因素；在一项对 144 例病例的研究中，发现再次 DAIR成功率为74%，疗效优于单次 DAIR。TKA术后PJI行DAIR，其治疗时机对成功率仍然很重要，在初次TKA术后 2 周内接受 DAIR 的患者，疗效最佳，如果在 2 周后进行DAIR，再感染率会增加223%。尽管有这些不良结果，但在过去10 年间，美国的DAIR采用率有增加趋势，其中PJI发生在术后 90 天内的患者， DAIR采用率显著增加。一项对 263例接受 DAIR的患者进行系列研究，平均随访8.3 年，显示与单一手术程序(62.5%) 相比，分次手术程序（是指：初始彻底清创后，更换新手术单、新器械和手术团队，再重新植入假体，以建立一个新的无菌区域）的再感染率较(25%)低。冲洗和清创手术失败后进行的二期髋关节置换翻修，术后成功率仍然存在差异。在对114例PJI患者，平均随访 6.2 年，冲洗和清创组的失败率为 43%（21/49），直接二期翻修组失败率为 12%（8/65）。

二期翻修

目前PJI二期翻修仍被视为金标准，然而，最近的研究对此提出了质疑。排除那些从未接受过再植入手术的患者，对接受二期翻修的患者，其成功率被高估了9%。另一项针对 89 例患者的研究发现，接受 PJI 二期翻修患者的流失率非常高，如由于死亡风险高导致流失的患者达24%，无法完成二期翻修方案导致流失的患者达32%；完成二期翻修患者在随访 4.5 年时，再感染率为15%。有研究分析二期翻修治疗PJI，平均随访 67 个月，发现其成功率为 95.7%。尽管二期翻修方案的总体成功率仍然很高，但有学者研究治疗期间所有并发症的发生率（内科和外科），发现52% 的患者在 PJI 二期治疗期间的某个时间点会出现并发症，平均随访 3.7 年的死亡率为18%。假体再次植入后，口服抗生素3个月，可降低二期翻修患者感染的复发率。在 185 例患者中，接受 3 个月抗生素治疗的患者成功率为87.5%，而未接受抗生素治疗的患者成功率为 71.4%。关节型抗生素间隔器仍然是 PJI 临时治疗的标准方法。TKA中，使用新的关节垫片正变得越来越流行，在 3.7 年的随访中，再次植入后的成功率为79%。一项随机对照研究，比较静态垫片 (n = 32) 和关节型垫片 (n = 36) ，平均随访 3.5 年，显示相比静态垫片组，关节型垫片组再植入假体后，膝关节活动范围和膝关节协会评分显著提高。

一期翻修

尽管美国正在进行一项前瞻性、多中心、随机对照研究，以比较一期翻修与二期翻修的临床疗效，但结果尚未发表公布。然而，将一期翻修作为 PJI治疗方法的热情未减。有学者报道72 例PJI患者采用一期铰链膝和钽金属Cone治疗，平均 4 年的随访，以再感染作为终点，生存率为 89%；以任何原因翻修作为终点，生存率为 83% 。

抗菌治疗

万古霉素

对于接受切开复位内固定 (ORIF)的髋臼骨折患者，静脉注射万古霉素并不能降低手术部位感染风险。一项回顾性研究，评估在TKA患者伤口闭合前，关节腔局部使用万古霉素，显示可显著降低PJI 的发生率。一项单中心回顾性研究，比较是否局部使用万古霉素，发现使用者术后 PJI 发生率较低。一项系统评价发现，所有已发表的关于局部使用抗生素以预防手术部位感染，均是回顾性研究。尽管 一些小型研究证明了临床益处，但由于缺乏高质量证据，目前仍无法提出有循证证据的建议。

口服抗生素在关节翻修中的作用

一项多中心、随机对照研究，显示二期翻修后口服抗生素 3 个月，可降低因感染而导致的失败率。但抗生素方案的疗效也有所不同，一些患者发生了抗生素相关性不良事件，并且治疗组和对照组中的大多数导致再发感染的微生物与原始感染不同。尽管尚不确定应使用哪种抗生素，以及是否需要使用 3 个月疗程，但该试验表明，在二期翻修手术后口服抗生素仍有潜在的益处。有学者研究表明， DAIR 后延长口服抗生素时间是预测治疗成功的独立因素； 然而，延长口服抗生素治疗超过 1 年并没有改善结果，这表明慢性抑制性抗生素治疗的益处，可能在1年后趋于稳定。一项回顾性队列研究口服抗生素作为慢性抑制疗法，表明耐药性达23.1%，和需要停用抗生素的不良事件达5.6%。慢性抑制治疗失败的原因包括：患者年龄 <70 岁、非革兰氏阳性球菌、和上肢假体周围感染。有学者对因禁忌或拒绝进一步手术的患者进行回顾性研究，随访3.2年，认为对这类患者采用口服抗生素慢性抑制疗法是一种可行的选择。一项随机对照研究，评估辅助利福平在PJI（葡萄球菌）中的作用，没有发现相比标准抗生素，添加利福平有显著优势，从而质疑是否需要添加利福平来治疗PJI。

抗生素管理

对现有文献进行系统性回顾分析，没有直接证据证明TJA 患者在牙科手术前应使用预防性抗生素治疗，但建议异常情况需要根据患者个体化评估决定。有学者对当前指南和现有证据的全面分析后，提出审查预防心内膜炎和假体关节感染的牙科抗生素预防指南以及牙科管理的必要性（可参考此文Goff DA, Mangino JE, Glassman AH, Goff D, Larsen P, Scheetz R. Review of guidelines for dental antibiotic prophylaxis for prevention of endocarditis and prosthetic joint infections and need for dental stewardship. Clin Infect Dis. 2020 Jul 11;71(2):455-62.）。还有学者评估并强调 TJA中抗生素管理策略的重要性（可参考此文Myers TG, Lipof JS, Chen AF, Ricciardi BF. Antibiotic stewardship for total joint arthroplasty in 2020. J Am Acad Orthop Surg. 2020 Sep 15;28(18):e793-802.）。  

新治疗方法

噬菌体来源的溶素在体外和小鼠模型中显示出抗菌潜力，有学者采用噬菌体治疗金黄色葡萄球菌性PJI获得成功，并认为噬菌体可作为潜在的挽救性治疗选择。

引自：Fehring TK, Fehring KA, Hewlett A, Higuera CA, Otero JE, Tande AJ. What's New in Musculoskeletal Infection. J Bone Joint Surg Am. 2021; 103 (14): 1251-1258.    

来源：谈髋论膝

作者：徐州医科大学附属医院 查国春

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