“顶刊之声”第十二期：NAFLD不断变化的流行病学和全球趋势

为分享肝脏疾病诊疗经验，帮助临床医生了解肝脏疾病领域相关成果和研究思路，提高临床医生的科研意识、科研能力与诊疗水平，肝胆相照平台与宁波大学附属第一医院杨乃彬医生团队联合推出精品栏目--“顶刊之声”。 近日发表在肝病领域国际顶级期刊Journal of Hepatology (最新影响因子IF=25.7, 中科院大区及小区均1区，JCR分区1区，TOP期刊)上的一篇综述文章，介绍NAFLD不断变化的流行病学和全球趋势。“顶刊之声”第十二期，杨乃彬医生团队将本文要点介绍如下，以飨读者。‍

论文信息: Changing epidemiology, global trends and implications for outcomes of NAFLD. J Hepatol. doi:10.1016/j.jhep.2023.04.036

NAFLD流行病学‍

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前世界范围内最常见的慢性肝病。一项meta分析显示NAFLD的全球患病率从1990-2006年的25.3%上升到2016-2019年的38.0%。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是更为活跃的NAFLD形式。在美国，NASH也是增长最快的肝移植适应证。造成这种增长趋势的原因是多方面的,主要是城市化及其导致的不健康饮食习惯和久坐不动的生活方式，但农村地区肥胖人口增加是重要驱动因素。

此外，NAFLD的患病率随着年龄的增长而增加，尤其是绝经后妇女。所有慢性肝病的进展都需要很长一段时间，这意味着严重肝病在老年人群中更为常见。在此背景下，随着心血管疾病和癌症等其他疾病生存率的提高，人口老龄化将进一步推动NAFLD的流行，包括更严重的NASH和肝硬化。从2015年到2030年，大多数国家的肝硬化、肝功能失代偿、HCC和NAFLD死亡人数均增加。此外，年轻人群中肥胖患病率的增加表明，许多患者将从更早的时间点暴露于NAFLD，从而有更长的疾病持续时间。

因此，更多的人可能会发展为进展期肝纤维化，最终导致肝硬化。事实上，NAFLD是青少年和年轻人慢性肝病增加的主要驱动因素。研究表明，肥胖母亲的孩子有更高的发展为NAFLD的风险，且更严重。本文的主要目的是关注过去几十年来全球不同地区NAFLD的流行病学的变化。  

NAFLD不断变化的流行病学

NAFLD全球患病率大幅增长，与肥胖和2型糖尿病的流行同步。然而，由于各种遗传和社会人口统计学的决定因素，NAFLD患病率的增长、NAFLD和NASH的严重程度以及相关并发症在不同种族之间存在显著的地理差异。全球NAFLD的患病率在过去三十年中增加50%以上，从1990-2006年的25.3%增加到2016-2019年的38.0%。在社会人口指数(SDI)中或低的地区，社会经济地位的改善与获得不健康饮食密切相关。与NAFLD相关的不良后果归因于拉丁美洲过度食用含糖/果糖的食物，与肥胖和2型糖尿病的日益流行无关，而地中海饮食已被采纳为世界上一些地区(如南欧)预防或治疗NAFLD的干预措施之一。神经酰胺是游离脂肪酸和脂毒剂，它们独立于BMI和空腹血糖水平，会增加NAFLD的风险。西方化的城市生活方式可能增加NAFLD-HCC导致的死亡人数，因为从2010年到2019年NAFLD-HCC死亡率的增加在中等SDI国家最为突出，其次是中高SDI国家和高SDI国家。

我们很难从全球角度准确估计NAFLD流行病学的变化，因为无法获得世界某些地区(例如大多数非洲国家)NAFLD流行病学的高质量数据。NAFLD流行病学研究通常以北美数据为主。研究人群和诊断方式也导致患病率的差异，其范围从5%到46%。        

全球的流行趋势

本文回顾了不同地区NAFLD流行病学变化趋势。然而，研究之间存在很大的异质性(表1)，真正的人口研究很少。社区研究往往采用的不是随机抽样，从而产生潜在的选择偏差。此外，不同研究使用不同诊断方式，产生不同的结果。基于MRI的肝脂肪变性定量是诊断NAFLD的金标准，但很昂贵。使用这种技术的研究不可避免地样本量较小，但报告的患病率估计较高。        

亚太地区的流行趋势

亚太地区有62个国家和48亿人口，在如此庞大的人口中，任何疾病流行率的1%变化都意味着数千万患者。亚洲的经济增长比西方国家晚几十年，这就导致亚太地区的NAFLD相关肝硬化和HCC患者的数量预计将在更晚的时候达到峰值。亚太地区居民在遗传背景、经济背景、医疗保健覆盖范围、饮食和体育活动水平方面存在很大差异。例如，PNPLA3基因的高危G等位基因在东亚人比南亚人、非西班牙裔白人和黑人更常见，这或许可以解释东亚地区NAFLD的高患病率。

尽管区域差异很大，但饮食习惯西化和缺乏体育活动被认为是该地区NAFLD大流行的主要驱动因素。包括NAFLD在内的代谢性疾病的城乡差异在过去二十年中迅速缩小;与城市化的贡献相比，农村地区的BMI变化对过去30年总的BMI上升的贡献更大。

据美国著名肝病专家Younossi报道，1990-2019年南亚NAFLD的总患病率为33.8%，东南亚为33.1%，东亚为29.7%，大洋洲为28.0%，折合为东亚3.75亿例，南亚3.25亿例，东南亚1.09亿例NAFLD。NASH的患病率在南亚为5.4%，东南亚为5.3%，东亚为4.8%，大洋洲为4.5%。另一项Meta分析显示，亚洲NAFLD的总患病率为29.6%。患病率从1999-2005年的25.3%增加到2006-2011年的28.5%，然后从2012-2017年增加到33.9%。NAFLD的总发病率为每年50.9‰。在NAFLD患者中，HCC的年发病率为每年1000人中1.8‰。

在中国，NAFLD的患病率从2008-2010年的25.4%上升到2011-2014年的26.1%，然后在2015-2018年上升到32.3%。NAFLD在男性中更为常见，患病率在50-69岁达到高峰。NAFLD患病率在西南地区为19.3%，西北地区为33.8%，存在较大的地区差异。收入与NAFLD患病率呈U型曲线关系，GDP为7 -8万元地区患病率最低(24.2%)，GDP<5万元地区患病率最高(29.7%)，>10万元的地区患病率最高(32.1%)。日本NAFLD总患病率为25.5%，1983-2012年以每年0.64%的速度增长，2011-2016年为29.61%。

由于亚洲人在BMI较低时更容易发生NAFLD和其他代谢并发症，所以大多数关于瘦型或非肥胖型NAFLD的研究都来自该地区。按地区划分，东亚非肥胖型NAFLD患病率为11.7%，南亚为10.0%。在非肥胖型NAFLD患者中，东亚比例为37.8%，南亚为40.9%，东南亚占12.9%，西亚占52.9%。亚太地区也有儿童肥胖问题。亚洲儿童NAFLD的总患病率为5.4%，青少年为7.3%。NAFLD在男性中更为常见，且随BMI增加而增加。2002-2010年患病率为4.4%，2010-2020年患病率为7.1%。 

在过去的二三十年中，其他慢性肝脏疾病的流行病学变化也对NAFLD产生重大影响。特别是，通过普及出生剂量疫苗接种和围产期抗病毒预防，慢性乙肝的患病率在亚太地区一直在下降。同时，慢性乙型肝炎和脂肪肝的合并与肝硬化和HCC的风险增加有关。

从1990年到2017年，酒精消费增幅最大的是中低收入国家，包括亚太地区许多国家。东南亚的人均酒精消费量增加104%，西太平洋区域增加54%。该地区适度至中度饮酒对NAFLD影响的数据有限，但其他地区的研究表明，双重病因患者的疾病进展加快。      

欧洲的流行趋势

欧洲NAFLD的患病率和发病率也与潜在危险因素的变化密切相关，最重要的是超重、肥胖和2型糖尿病。NAFLD的发病率和流行程度取决于这些危险因素在人群中的流行程度。根据欧盟统计局的数据，2019年欧盟成年人超重的平均比例为53%，但意大利的女性超重比例为37%，克罗地亚为58%，法国的男性超重比例为53%，克罗地亚为73%。 同样，2019年欧盟约有3230万成年人被诊断患有糖尿病，比2000年估计的1680万有所增加。一些Meta分析估计，欧洲NAFLD的患病率在23.7%至26.9%之间。在最近的一项数据更新至2019年的Meta分析中，这一比例似乎增加到了30.9%。尽管如此，个别研究中报告的NAFLD患病率是高度异质性的，范围在5%到48%之间，这可以归因于观察时间、国家和种族、纳入环境、研究人群的各种特征以及肝脂肪变性的诊断方法的差异。

来自欧洲的NAFLD和NASH发病率数据很少。最近一项Meta分析发现，没有研究调查欧洲NAFLD的发病率。瑞典一份报告发现，2005年至2019年，诊断为NAFLD的发病率每年增长8.0%，2019年的发病率达到15.2/ 10万人年。很可能是临床医生对NAFLD认识的提高促成这一急剧增加，但潜在危险因素的增加表明NAFLD的发病率和患病率确实在增加。

NASH的患病率只能在人群水平上估计，因为使用肝活检进行无偏见的一般人群研究是不切实际的。欧洲NASH的患病率为4.0%。在儿科人群中，一项Meta分析估计NAFLD在一般人群中的患病率为2.7%，在肥胖/超重儿童/青少年中患病率为31.6%。      

美国的流行趋势

美国是最早出现严重肥胖流行病的国家之一。早在1980年，超重人数就超过了40%。此后，超重或肥胖的人口比例大幅增长。1980年至2015年间，肥胖者的比例从10.7%上升到30.7%。根据疾控中心的数据，2017- 2018年美国超重或肥胖个体的总比例为73.6%。此外，1999-2000年和2013-2014年期间，NHANES研究中的中心性肥胖患病率从45.2%上升到56.7%。在加拿大，1999-2000年和2013-2014年期间，超重个体的比例仅略有增加(41.6%至42.7%)。

鉴于肥胖和NAFLD之间的密切联系，我们推断NAFLD的变化会反映肥胖的变化。更令人担忧的是儿童和青少年肥胖人数的稳步增长。近20%的美国儿童(2-19岁)肥胖，其中至少四分之一的儿童也会患有NAFLD。北美NAFLD患病率研究主要来自美国;2016年，总患病率为24%，在荟萃分析中增加到31.2%(包括澳大利亚)。来自NHANES的研究表明，在过去的三十年中，NAFLD的患病率稳步上升:1988-1994年为19%，1999-2016年为32%，2005- 2016年为54%。在最近的NHANES研究，使用振动控制瞬态弹性成像的可控衰减参数(CAP)评分分别>=248 dB/m和> =285 dB/m，估计NAFLD的患病率分别为57%和38%。

在南美洲，肥胖流行率也迅速增加。中低收入国家的肥胖率增长最快，这可能是因为非肥胖的人数口基数更大。NAFLD对美国拉丁美洲人的影响尤为严重;然而，关于南美NAFLD患病率的数据很少。有研究报告巴西的患病率为35.2%，智利为23%，墨西哥为17%，哥伦比亚为26.6%。最新研究报道拉丁美洲的NAFLD患病率最高(44.4%)。针对南美洲个别国家(如巴西、智利)、地区或人群的研究报告表明，NAFLD在社区的患病率估计为19.2%至35.2%，在医院队列中为24%。   

本文作者简介

杨乃彬 主治医师

▪宁波大学附属第一医院肝病/感染科主治医师，临床诊疗组长，中共党员，医学硕士。

▪学术兼职：宁波市青年岗位能手、宁波市卫生健康青年技术骨干人才、欧美同学会医师协会传染病分会全国委员、CHESS官方期刊PH&C首届学术委员会委员、宁波市医学会肝病学分会青年委员、宁波市老年医学会肝病分会委员、宁波市中西医结合学会热带病与寄生虫病专委会委员、北京亚太肝病诊疗技术联盟会员、JCTH客座编辑兼青年编委、临床与病理杂志中青年编委

▪文章&课题：主持或参与国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、中国肝炎防治基金会及市厅级课题10余项；发表SCI论文30余篇，其中以第一/通讯作者在Hepatology、Clinical Infectious Diseases、Liver International等期刊发表SCI论文17篇,累计影响因子>50分，被他引1151次; 3篇为ESI高被引论文,单篇最高被引用356次;  H指数=11

▪研究方向：代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)基础与临床研究 

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