Nature新进展：熊去氧胆酸（UDCA）等FXR 抑制可通过降低血管紧张素转换酶 ACE2 来预防 SARS-CoV-2 感染

自COVID-19疫情大流行开始以来，随着相关药物、疫苗和单克隆抗体的开发，COVID-19的防控治疗有了很大改善。但新的SARS-CoV-2变异株继续出现，对疫情防控和全球健康形势形成了新的挑战。地塞米松、瑞德西韦、莫努匹拉韦和尼玛瑞韦等治疗方案仅可改善特定新冠患者群体的临床结局；克隆抗体，如REGN-COV2混合物，对新变异株的中和作用降低；疫苗的功效也会受到限制，如疫苗抗性病毒变异株的出现增加了疫苗的成本和有效性。由于ACE2（血管紧张素转换酶2）是SARS-CoV-2感染进入人体的主要宿主蛋白，其表达不太可能受到病毒突变的影响。因此，调节ACE2表达的疗法可能对具有更高抗性遗传屏障的多种SARS-CoV-2变异株有效。通过调节新冠病毒宿主受体如（ACE2）来预防 SARS-CoV-2感染，可能代表一种新的COVID-19化学药物预防方法。然而，人体控制ACE2表达的机制尚不清楚。[1-3]

最近来自英国剑桥大学的研究[4]显示， FXR受体是人体感染COVID-19后的胃肠道和呼吸系统组织中ACE-2转录的直接调节因子。研究人员发现使用非处方植物类固醇z-guggulsterone（ZGG）和非专利药物熊去氧胆酸（UDCA）可以减少FXR信号传导并下调人肺，胆管细胞和肠道类器官以及小鼠和仓鼠相应组织中的ACE2受体蛋白的表达。研究表明，UDCA介导的ACE2下调降低了体外、体内实验以及非原位灌注的人肺和肝脏中对SARS-CoV-2感染的易感性。此外，研究人员发现UDCA降低了人类鼻上皮中ACE2的表达。最后，研究人员使用临床回顾性登记数据确定了UDCA治疗与SARS-CoV-2感染后阳性临床结果之间的相关性。

图1. FXR 调节ACE 2表达和 SARS-CoV-2 感染  

因为胆汁酸CDCA是胆汁酸受体和转录因子FXR最有效的天然激动剂，研究人员通过实验证实FXR在体内胆囊胆管细胞和体外相应的GCO（胆囊胆管细胞类器官）中表达，并且通过CDCA处理被激活。为了确认FXR对于CDCA诱导的ACE2上调至关重要，研究人员使用短发夹RNA（shRNA）敲低胆管细胞类器官中FXR的表达，发现这阻止了用CDCA治疗后ACE2和SHP的上调。研究人员接下来分析了ACE2启动子区域并确定FXR响应元件（FXRE）IR-1的存在。使用染色质免疫沉淀，进行定量PCR（ChIP-qPCR）来确认活化的FXR直接与ACE2启动子结合（图1a），并使用含有ACE1的IR-2区域的荧光素酶报告基因显示了该结合的功能相关性，证明了 ACE2 启动子上 FXR 结合位点的特异性。相反，抑制FXR信号，使用FXR拮抗剂ZGG18或临床使用的药物UDCA17，降低了FXR的活性，减少了ACE2启动子上FXR的存在，并在转录本和蛋白质水平上下调ACE2的表达（图1b，c，d)。这些结果表明FXR直接控制胆管细胞中ACE2的表达。

图2. FXR的抑制可降低体内ACE2表达和SARS-CoV-2感染

在体内实验中研究人员评估了UDCA对FVB / N小鼠和叙利亚金仓鼠ACE2表达的影响。比较了ACE2在接受UDCA治疗的四只小鼠的呼吸，胆道和肠上皮中的表达，相对于四只未接受UDCA的对照小鼠。研究人员在实验中检测这些动物的鼻，呼吸，胆道和肠道上皮中ACE2的水平，所有结果证明用UDCA处理会降低小鼠ACE2的表达。

接下来研究人员在人体内、类器官细胞实验、体外器官灌注实验、临床数据等都证明了UDCA处理会降低小鼠ACE2的表达，并减少SARS-CoV-2感染。下图是研究人员在用UDCA或载体治疗来自肺实质，气道和每个肺血管的感染独立样本（n = 4个实质，n = 4个支气管 和n = 4个肺血管）6小时后，观察到UDCA治疗减少了SARS-CoV-2感染（图3d，e)。这同样证明，临床剂量的循环UDCA可以下调ACE2水平，减少人肺离体SARS-CoV-2感染。

图3. FXR 抑制可降低离体人肺中的ACE 2水平和 SARS-CoV-2 感染  

这些结果确定UDCA是用于控制COVID-19感染的ACE2受体水平的特别有利的调节剂。UDCA减少了体外，体内和体外的SARS-CoV-2感染，并减少了ACE2在健康志愿者鼻上皮中的表达。UDCA成为防止COVID-19感染特别有吸引力的候选药物，与疫苗和单克隆药物等其他药物相比，UDCA易于口服，易于储存，价格合理，并且可供全球卫生系统大规模生产，因为它没有专利。此外，UDCA耐受性良好，药物间相互作用有限，安全性良好，使其能够长期给药。

总之，研究人员种种实验结果一起证明FXR在控制ACE2表达方面起作用，并提供证据表明调节该途径可能有利于减少SARS-CoV-2感染，这将为未来的临床试验铺平道路。

Ref：

[1]. World Health Organization. Therapeutics and COVID-19: living guideline (version 9.3, 3 March 2022) (WHO, 2022).

[2]. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. N. Engl. J. Med. 2021;384:693–704. doi: 10.1056/NEJMoa2021436.

[3]. Cao Y, et al. Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature. 2022;602:657–663. doi: 10.1038/s41586-021-04385-3.

[4]. Brevini T, Maes M, Webb GJ, et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature. 2023;615(7950):134-142. doi:10.1038/s41586-022-05594-0etc

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