超200亿市场！罗氏，贝克曼，热景等IVD大厂纷纷布局

来源：高禾投资研究中心医健行业组

一、阿尔兹海默症（AD）的基本概念

阿尔兹海默症（AD）是一种神经退行性疾病：AD是最常见的痴呆症的一种，其疾病特征表现为一系列症状，包括记忆力减退和认知障碍（即语言、思维和行为方面的困难）。AD大脑中受损的脑细胞（即神经元）首先从海马体开始，海马体是大脑负责认知功能的部分；然而，研究认为需要 20 年或更长时间才可能会出现疾病症状，并且这些症状会随着时间的推移而恶化。严重的AD可能干扰大多数日常活动，患者可能需要全天候护理。AD的确切发病机制尚不明确，通常认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果，目前有多种学说，其中影响较广的是β类淀粉样蛋白级联假说。

AD病理在组织学水平上的特点是神经元异常引起的脑形态（即收缩）和功能变化（即神经传递干扰）。在分子水平上，最具特征的病理之一是Aβ蛋白（即斑块）异常沉积物的积累和神经纤维缠结（即磷酸化Tau蛋白）的形成，从而导致神经细胞整体退化，并最终干扰神经系统的高级功能。

实际上，AD的确切发病机制尚不明确，通常认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果，目前有多种学说，其中影响较广的是β类淀粉样蛋白级联假说。

来源：招商证券（香港）、世界阿尔茨海默病报告 2011/Alz.org和高禾投资研究中心

全球痴呆病例迅速上升，到2050 年预计将达到1.39 亿。AD 主要影响老年人，而目前人口老龄化是前所未有的。根据世界卫生组织的报告，2022 年全球痴呆症病例为 5,500 万（其中约 60-70% 为 AD 病例，达约3,600万例），每年新增近1,000 万例，带来巨大的社会和经济负担（估计2019年花费1.3 万亿美元医护成本 v.s 2030年2.8 万亿美元医护成本）。据估计，全球这一数字每20年翻一番，到2030年达到7,800万，到 2050 年达到1.39亿。

1）在美国，65 岁以上的人中约有九分之一 (~10.7%) 患有 AD， 2022 年约为 650 万例；鉴于美国人口老龄化，预计到 2050 年该年度数量将翻一番1-2。

2）在中国，从最近的一份报告来看，2020 年 60 岁及以上的痴呆症患者约有 1,507 万人，其中 AD 患者约 983 万人，而且这一数字还在迅速上升。在过去的几十年中，流行病学趋势也发生了显着变化。ADRD（AD及相关痴呆）在中国人口死亡的主要原因中排名第 5（与1990 年相比仅排名第10）。

另外，根据弗若斯特沙利文统计，2020年我国共有1,250万AD患者，随着中国人口老龄化，中国AD患者人数正在逐渐增加，预计到2025年，将有1,550万AD患者，2030年进展趋势加速，AD患者将进一步增至1,950万人。根据《中国阿尔茨海默病2022报告》，2019年我国AD年龄标化患病率为788.3/10万人，因AD的死亡顺位在1990年处于第10位，20年后已跃升至第5位，年龄标化死亡率为23.3/10万人。2019年全球AD年龄标化患病率为682.5/10万人，年龄标化死亡率为22.9/10万人。因此无论是患病率还是死亡率，我国均高于全球平均水平。

二、阿尔兹海默症（AD）的检测重要性

AD起病隐匿，临床主要变现为认知障碍、精神行为异常、社会生活功能减退，是一种病情进行性发展的神经退行性疾病。根据患者病情，AD通常分为临床前期、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）、轻度、中度、重度AD，临床确诊时患者通常处于后3个阶段。在临床前期和MCI阶段，虽然患者症状不明显，但生物标志物指标已有异常。

来源：《自然评论-神经病学》、申万宏源和高禾投资研究中心

AD的病程是一个不可逆的过程，迄今为止没有有效的治疗药物和手段， 因此与癌症一样， 阿尔兹海默症的治疗关键是早期诊断，并在疾病早期对阿尔兹海默症进行干预和延缓。

然而遗憾的是，AD防治难度高的主要原因恰恰就是早期诊断困难。

目前尚无足够准确的方法能早期筛查和识别阿尔茨海默症，主要诊断方法为联合诊断。对于拟行痴呆诊断的患者，首选进行认知功能评估，同时常规行CT和MRI等影像学检查，当常规方式不能明确时，考虑使用PET或脑脊液/血液生物标志物检测。对于有痴呆家族史或者快速进展型痴呆，应考虑添加基因检测。

AD早期诊断标志物的应用仍处于科研与临床应用的过渡期，尚未有某一种标志物能够单独的作为AD早期诊断标记物。

目前AD早期诊断仍存在一定难度，如标志物的检测缺乏一定的规范和标准、患者缺乏对AD早期的认识和接受度等；但生物标志物在AD早期诊断中意义重大，为疾病早期识别、及时干预争取了有效时间窗，是目前唯一有效延缓AD进展的措施。

目前用于辅助AD 诊断的生物标志物主要分为两大类：体液标志物和影像标志物。

1）神经影像学检查

结构影像学：头部CT（薄层扫描）和MRI（冠状位）检查：可显示脑皮质萎缩，用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学表现。

功能性神经影像：正电子扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）：FDG（氟脱氧葡萄糖）-PET用于测量神经元和胶质细胞的葡萄糖消耗；Aβ-PET 提供淀粉样斑块在大脑的分布和含量；Tau-PET主要用于临床药物试验，对于其临床诊断价值仍需进一步证实。

2）脑脊液CSF检查

CSF标记物有较高的诊断准确性，在MCI期的敏感度和特异性可达85-90%；可作为AD 痴呆期的诊断标志物。

脑脊液（CSF）可直接反映脑组织的病理改变，与AD 相关的核心脑脊液标记物包括Aβ42 、总Tau 蛋白（ t-Tau ）和磷酸化的Tau蛋白（p-Tau）；其中，Aβ42反映了皮层淀粉样蛋白沉积；t-Tau蛋白反映了神经变性的密度；p-Tau与神经元纤维缠结病理改变相关。

3）外周血抗体检查

血液与CSF相比易于获取，侵袭性小，是临床试验的理想标本。

目前已有多项研究开始联合应用外周血蛋白、脂质和代谢物等，如Aβ42二聚体含量、可抑制Aβ纤维化和解聚Aβ纤维的血浆凝溶胶蛋白（GSN）和GSN主要降解酶MMP3等；此外，测量特异性成分（如Tau蛋白、Aβ含量）也是方法之一，但外周血中标志物含量较低，是否能够真正代表中枢改变，仍需要研究。

4）外泌体检查

外泌体检测可检查体液中的外泌体，侵袭性小：外泌体囊括有母体细胞特征的蛋白质与核酸，存在于外周血液，尿液等体液中,是表达细胞特征和细胞通信的重要机制。

外泌体通过携带致病性Aβ 和Tau蛋白，促使AD的发生发展，引起神经毒性和神经纤维病变；同时AD患者与健康个体血浆外泌体中miRNA表达水平存在差异，外泌体所含miRNA水平改变，使AD的早期诊断成为可能。

来源：Nature、头豹和高禾投资研究中心

特别需要注意的是，2023年7月底，国际临床医生和研究人员委员会在7月16日发布了新修订的阿尔茨海默病诊断指南草案（NIA-AA Revised Clinical Guidelines for Alzheimer’s），其中包括在临床设置中使用基于血液生物标志物检测的建议。

2023年7月16-20日在荷兰阿姆斯特丹举行的AAIC年会闭幕

这个由阿尔茨海默病协会（AA）和美国国家老龄化研究所（NIA）召集的22人指导委员会在阿姆斯特丹举行的阿尔茨海默病协会国际会议上发布了该指南。这些新提议的指南将修订两个机构在2018年的老版本。

目前，阿尔茨海默病的诊断是基于正电子发射断层扫描（PET扫描）或脑脊液分析的结果。值得关注的是，指导委员会的成员建议，基于血液的生物标志物检测将能够提供患者更早的准确诊断，并有助于确定相关的研究试验和获得经批准的生物标志物靶向治疗方法。

荷兰阿姆斯特丹UMC的神经化学教授Charlotte Teunissen在参与起草新指南时表示：现在有一代新的生物标志物可以更有效地检测阿尔茨海默病。血液测试可以由全科医生开具，并且可能比其他诊断方法便宜。

该委员会推荐了两种用于诊断阿尔茨海默病的核心生物标志物：

β淀粉样蛋白病（amyloid-beta proteinopathy），可以通过评估血浆淀粉样蛋白42/40比值的血液测试来诊断，

以及tau蛋白病（tau proteinopathy），可以通过测量pTau-181和pTau-217来诊断。

这些指南还强调了神经纤维损伤和功能障碍以及炎症作为两种不特异于阿尔茨海默病但对该病的发病途径非常重要的生物标志物。

在草案指南中，作者承认生物标志物应该在临床背景下解释，而不是单独使用，并且在当前可用的技术和证据下，无法确定个体认知缺陷中有多少归因于阿尔茨海默病以及其他神经病理学。

三、阿尔兹海默症（AD）的检测产业链及市场规模

AD诊断产业链上游包括耗材、设备供应商，中游参与者包括医疗检测公司，提供检测产品与检测服务，下游主体为AD患者。

来源：头豹、高禾投资研究中心

目前， 主流的产品集中在脑脊液中的β- 淀粉样蛋白及Tau蛋白标志物；但脑脊液（CSF）样本需要做腰椎穿刺， 损伤较大， 轻度患者往往会拒绝接受此方法。

中国AD诊断赛道参与厂商数量较少， 主要集中在新兴技术研究（ 外泌体检测、外周血抗体检测） ， 暂时未有上市的产品。

2016年中国AD诊断市场规模约191.3亿元，2020年上升至217.5亿元，年复合增长率为3.3%，预计2025年将增长至260.2亿元，年复合增长率为3.7%。

不断加剧的人口老龄化趋势，与人口生育率和出生率下降，以及死亡率下降、预期寿命提高密切相关。老龄化背景下，提前诊断预防AD将成为未来的主旋律，AD诊断若能够在较低的价格进行精确诊断预防，并与健康体检相结合，使得老龄人群可以每年定期筛查，则中国AD诊断市场规模将有望破千亿人民币。

来源：头豹、高禾投资研究中心

四、国内外上市公司正在加入进入AD检测赛道

近期，国内外上市公司正在加入进入AD检测赛道。

2023年7月17日，贝克曼库尔特公司和Fujirebio公司（富士瑞必欧）宣布，它们将合作开发基于血液的阿尔茨海默病检测试剂盒。

两家公司在一份声明中说，通过合作，Fujirebio将在贝克曼库尔特公司的Access免疫分析仪产品上开发检测项目，最初的重点是该公司的Dxl 9000 Access免疫分析仪（见下图，于2023年5月宣布上市）。

Fujirebio将验证血液中神经退行性标志物的临床性能，并通过美国、欧洲和日本的监管程序，同时在丹纳赫子公司贝克曼库尔特的分析仪安装基础上进行快速开发。两家公司表示，此次合作还旨在增加基于血液的阿尔茨海默氏症检测的可及性，补充并加速阿尔茨海默氏症治疗药物的影响力。

无独有偶，2023年7月19日，国内A股上市公司热景生物发布公告称，为进一步优化公司业务布局，拓展公司在生物创新药领域的发展战略，公司拟联合战略投资企业舜景医药共同出资4,000万元对智源生物进行增资，其中公司以自有资金3,500万元对智源生物进行增资，本次增资后公司将持有智源生物23.13%股权。

本次增资估值高达8.62亿元。公告显示，估值的提升主要是由于智源生物自主研发的具有独特抗原表位的治疗阿尔茨海默病（AD）的抗淀粉样蛋白聚集体特异性抗体研发进展明显、业内对靶向β淀粉样蛋白的机制愈发认可、智源生物的抗体相比同行预估更具优势等。

另外，我们还观察到，该赛道上还有国内创业公司贝格尔生物，该公司立足于外泌体诊断技术，针对神经退行性疾病，对阿尔兹海默症与帕金森综合症展开早期诊断项目研究，是中国少数将外泌体液体活检技术运用在早期临床诊断的企业。该公司已于贝格尔生物于2020年上半年与勤智资本完成数千万元的A轮融资，这是贝格尔继2018年天使轮3000万元后的新一轮融资。

很显然，无论是产业资本，还是财务投资者，都在加速进入阿尔茨海默症的检测赛道。

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