“ADC”+“CXCR5”，新的尝试

近日，在AACR2023上，Vincerx Pharma展示了一款治疗淋巴瘤的CXCR5-ADC产品VIP924的临床前数据。

CXCR5属于趋化因子家族，是GPCR靶点的其中一种。其家族成员中，全球仅有CXCR4有一款拮抗剂产品上市(plerixafor)。

靶点本身的机制

CXCR5本身在B细胞和滤泡辅助T细胞上显著表达。在肿瘤、自免和慢性炎症中，CXCR5主要通过CXCL13-CXCR5轴来进行信号传递。

Biochimica et Biophysica Acta(BBA) - Reviews on Cancer

促瘤：在肿瘤中，CXCL13-XCXR5能通过双重途径促进肿瘤进展和发生。

直接作用。

CXCR5作为G蛋白偶联受体，结合GDP，激活PI3K，通过诱导Raf/MEK/ERK途径、整合素β3粘附激酶(FAK)/Src-paxillin和DOCK2/Rac/JNK途径来调节肿瘤细胞侵袭、生长和迁移。

通过TME免疫细胞影响免疫监视。

趋化因子的基础作用即包括将免疫抑制细胞募集到肿瘤微环境中。

CXCL13-CXCR5轴通过诱导IL-10协助恶性肿瘤细胞逃避T效应细胞免疫。

CXCL13-CXCR5还参与MDSC和Treg细胞的募集，促进肿瘤细胞存活、血管生成和侵袭。

抑瘤：

CXCL13将CXCR5 B细胞和CXCR5 Tfh细胞募集到肿瘤部位，从而形成肿瘤TLO，促进有效的抗原呈递、细胞活化和分化，启动和维持局部和全身抗肿瘤T细胞和B细胞反应。

CXCR5的存在与否则可能会影响CD8+ CTL的抗肿瘤活性。与CXCR5-CD8+ T细胞相比，CXCR5+CD8+ T细胞在不同肿瘤类型中的增殖能力、颗粒酶B生成、肿瘤坏死因子α和干扰素γ表达均增强，从而引起更有效的杀瘤作用。

其转录与表征和未耗尽的效应记忆CD8+ T细胞一致，定位到B细胞滤泡，表明其功能特征类似于CD4+ T滤泡辅助细胞。

此外，CXCL13-CXCR5轴还可以与免疫检查点连接，以增强抗肿瘤作用。

在淋巴细胞血液瘤中，CXCL13-CXCR5轴介导B细胞和Tfh细胞的归巢，有利于淋巴组织的构建。例如在在DLBCL中，CXCR5CD4 T细胞通过STAT3和STAT1的磷酸化促进肿瘤细胞的存活和增殖，并分泌IL-10。

作为靶点，靶向CXCL13的研究似乎相对更多些。

Vincerx数据

结构：VIP924由CXCR5单抗、legumain-可裂解linker和驱动蛋白纺锤体蛋白KSPi抑制剂组成。

机制：在细胞内，VIP924在溶酶体内被legumain裂解，细胞毒性有效载荷在细胞浆内释放。当细胞分裂时，KSPi与其靶蛋白结合并抑制有效的纺锤体形成。KSPi上的细胞捕集器修饰是用于阻止KSPi扩散出细胞。

据称与其他B细胞结合抗体相比，VIP924中的CXCR5抗体显示出出色的细胞内化能力，但未展示具体数据。

与CD19、CD22、CD70和CD79b作为抗体靶点的KSPi-ADC对比，CXCR5在不同淋巴瘤中的细胞毒性水平：

可以看到，在GC-DLBCL中较为突出但不如CD70，在BurkL中相对碾压，但是B-NHL、一般DLBCL和MCL中细胞毒性都不是较优的选择。

安全性数据：

剂量递增数据：

对CXCR5高表达的LY2214动物模型随机给予VIP924 10 mg/kg第1、5天，第10、15、20天给予4 mg/kg VIP924，每周1次，共3周。

两个治疗组都显示出主要的抗肿瘤活性。10mg/kg组和4mg/kg组的TGI分别为87%和91%(P<0.0001)。

其中，在HBL-1异种移植瘤模型中，一次应用10mg/kg VIP924导致三只小鼠中有两只完全反应，没有留下可测量的肿瘤。

小结

Vincerx之前是做小分子抑制剂和小分子偶联药物的。进展最快的产品是CDK9抑制剂。

ADC，一个热门但是又非常挑战创新技术的话题。对于一些药企来说，能够上这艘船也意味着更广阔的的应用领域。

具体地对于Vincerx而言，能将偶联技术扩展到更热门的领域是管线拓展的一个可行方向。单看这一款产品，CXCR5的靶向性是足够的，但是CXCR家族这么久以来没有成药也是有显著的机制原因在，从理论上而言，ADC的结构能让其摆脱CXCR5复杂体内机制的困扰，不失为对此类有效但复杂的靶点的探索方式。选择这么难的靶点，不知道Vincerx是否有什么独家心得。

目前从这次海报披露的数据来看，适应症的竞争不算小，同时，也没有显示对CXCR5抗体有什么进行工程化处理的考虑。不过两个剂量组的肿瘤抑制率(TGI)都很高，即使对于非最优靶点的适应症，也表现出了优秀的肿瘤杀伤能力。Vincerx探索ADC，感觉也像是一点行业的缩影，对这个赛道现在是“又爱又恨”。

参考资料：

1.https://investors.vincerx.com/static-files/87a84746-dd73-4502-b779-a3c74329e440 2.Binhan Wang, Manni Wang,et al.CXCL13-CXCR5 axis: Regulation in inflammatory diseases and cancer,Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer,Volume 1877, Issue 5,2022,188799,ISSN 0304-419X,https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2022.188799. 3.https://www.biospace.com/article/releases/vincerx-pharma-presents-preclinical-data-on-vip924-a-first-in-class-antibody-drug-conjugate-adc-at-the-2023-american-association-for-cancer-research-aacr-annual-meeting-/?s=86