EGFR Exon20抑制剂，谁能突围一线治疗

EGFR 20外显子插入（exon 20 insertion, ex20ins）突变是一类EGFR突变的亚型，是继EGFR 19外显子缺失（19-Del）和21外显子L858R点突变（21-L858R）两大常见突变外EGFR的第三大突变。随着临床越来越多化合物的探索及新型靶向药物的获批，该罕见靶点逐渐被关注。首个针对该类患者的口服靶向药物琥珀酸莫博赛替尼前不久在中国获批，开启了中国EGFR ex20ins突变NSCLC靶向治疗的新纪元。

目前国内尚无针对EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗的靶向药物获批，当前还是建议参考无驱动基因的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗，治疗原则可参考CSCO《非小细胞肺癌诊疗指南2023版》。

就在大家对莫博赛替尼一线治疗充满希望时，7月27日，武田在公布2023财年Q1季度（4-6月）业绩的同时，宣布口服EGFR Exon20抑制剂Exkivity (莫博赛替尼，Mobocertinib) 一线治疗EGFR Exon20插入突变NSCLC的III期EXCLAIM-2试验因无效而终止。

莫博赛替尼

Mobocertinib是一种新型、高选择性靶向于EGFR的不可逆TKI。美国FDA在2021年9月16日批准该药用于NSCLC EGFR Exon 20ins突变经含铂类化疗进展后患者，无论以前是否接受过PD-1/PD-L1抗体免疫治疗。来自一项I期/II期多中心研究(NCT02716116)的初始临床数据显示：在既往接受过含铂化疗的EGFR ex20ins的晚期NSCLC患者中,接受Mobocertinib (160 mg/d)治疗的ORR为43%，中位DOR为13.9个月，DCR为86%,中位PFS为7.3个月。基线有脑转移和无脑转移的患者,ORR分别为56%和25%,中位PFS分别为10.2个月和3.7个月,安全性良好。

另一项在2022年ESMO大会上公布的I期/II期研究结果显示其经确认的ORR为28.1%，DCR为78%,中位PFS为7.3个月,中位OS为20.2个月。

2023年1月11日，Mobocertinib在我国获批上市用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者,成为国内首个用于EGFR ex20ins突变的药物。

埃万妥单抗

Amivantamab

几家欢喜几家忧，虽然武田的莫博赛替尼一线治疗失败，但给了其他对手突围的机会。前不久，强生旗下杨森制药公司宣布，Rybrevant (amivantamab-vmjw) 和化疗的联合治疗已被证明可以显著改善新诊断患有EGFR外显子 20 插入突变的转移性非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）。这项验证性研究是第一个在一线环境中对具有 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC 患者进行的随机研究，显示出具有临床意义的结果。

Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）截然不同。该双抗采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。

Amivantamab于2021年5月被FDA批准用于含铂药物治疗后或者正在治疗中的EGFR ex20ins NSCLC患者，成为少有的只依据I期临床数据便能获批的药物。总体来说，Amivantamab通过新的双靶点作用机制,具有良好的疗效和持久的缓解,且其安全性在可接受的范围内,活性比EGFR ex20ins既往的治疗方案更好。

该批准是基于2020年WCLC会议上更新的I期CHRYSALIS研究中Amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。

中位随访9.7个月后，ORR为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DOR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。

进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Amivantamab对不同插入区域EGFR 20ins均被证实有效。其中Helical Region（n=1）ORR高达100%；Near Loop (n=54) ORR为41%；Far Loop(n=8) ORR为25%。 

Amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。

舒沃替尼

DZD9008

舒沃替尼是一款新型EGFR/HER2 ex20ins抑制剂，对于EGFR外显子20插入突变以及HER2外显子20插入突变都具有较强的选择性。舒沃替尼已全面布局一线及二线EGFR exon20ins NSCLC，呈现的优异成绩为该领域治疗带来了希望。根据迪哲医药2023年1月10日发布的公告，舒沃替尼的新药上市申请已经获得NMPA受理，并纳入优先审评，用于治疗既往接受过铂类化疗的EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。

2023ASCO展示了舒沃替尼针对经治EGFR ex20ins NSCLC突变型晚期NSCLC首个关键研究(WU-KONG6)的最新成果。经过更长时间的随访，独立影像评估委员会(IRC)确认ORR达60.8%，高于既往全球同类产品数据。同时，针对多种EGFR exon20ins突变亚型和基线伴有经治且稳定的脑转移患者，舒沃替尼均表现出良好的抗肿瘤活性。

另两项研究为舒沃替尼一线治疗EGFR ex20ins NSCLC突变型晚期NSCLC的疗效和安全性汇总分析，截至2023年2月21日，28例EGFR exon20ins 突变型晚期NSCLC初治患者纳入疗效分析集。研究结果表明： 舒沃替尼一线单药治疗EGFR exon20ins突变患者，在RP2D剂量(300mg QD)下最佳客观缓解率(BoR)高达77.8%。至数据截止日期，最长治疗持续时间＞9.8个月，超过80%的肿瘤缓解患者仍处于持续缓解中，中位 DoR仍未达到。舒沃替尼单药一线治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC展现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性，且无论EGFR exon20ins突变亚型或插入位置，舒沃替尼均展示了良好的抗肿瘤活性。

YK029A

YK029A是苏州浦合医药控股的子公司海南越康生物医药有限公司开发的第3代EGFR-TKI药。在2023 ASCO上，以壁报形式展现了YK-029A的首个临床研究成果。在携带EGFR ex20ins突变的初治队列中，26例患者被纳入疗效分析集。截至2022年10月30日，19例患者（73.1%）实现部分缓解（PR），5例患者（19.2%）病情稳定（SD），2例患者（7.7%）出现疾病进展（PD）。经证实的独立影像评估委员会评估的客观缓解率（ORR）高达73.1%，DCR为92.3%，中位无进展生存期（mPFS）为9.3个月，9个月的PFS率为63.7％，1年OS率为83.1％。在所有可评估的亚组（包括脑转移患者及不同EGFR ex20ins突变亚型的患者）中，均能观察到治疗应答。

共有108例患者被纳入安全性分析集。在剂量递增阶段，未发生剂量限制性毒性反应（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。分别有107例（99.1%）和41例（38.0%）患者发生了任何级别和≥3级的治疗突发不良事件（TEAEs）；102名（94.4%）和30名（27.8%）患者分别发生了任何级别和≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的TEAEs是腹泻（46.3%）、贫血（38.0%）和皮疹（32.4%）。总而言之，YK-029A具有良好的耐受性和安全性，并在初治EGFR ex20ins突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出初步优异的治疗潜力。

伏美替尼

伏美替尼为艾力斯自主研发的三代EGFR-TKI。今年4月份艾力斯发布公告,甲磺酸伏美替尼片一线治疗20外显子插入突变非小细胞肺癌的III期临床试验申请获得批准。

在2021年9月举行的ESMO年会上，研究人员已发布伏美替尼治疗EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC的1b期FAVOUR研究数据。试验结果显示，在10例应用伏美替尼240mg/d剂量的初治患者中，经IRC评估的ORR达到60%，经研究者评估的ORR达70%。IRC和研究者评估的疾病控制率均为100%，且安全性良好。基于以上情况，艾力斯医药与ArriVent公司合作开展一项随机、开放标签的国际多中心3期研究（FURMO-004)，以评估伏美替尼对比含铂化疗一线治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。