精准前沿丨免疫治疗与分子分型下小细胞肺癌的治疗与挑战综述

本期《精准前沿》栏目分享乔治亚医学院研究团队发表于Lung Cancer（IF=5.3）上的一篇综述[1]，作者讨论了 SCLC（小细胞肺癌）免疫治疗的基本原理，并总结了 SCLC 相关的重点 ICI（immune checkpoint inhibitors，免疫检查点抑制剂）临床试验，除此之外研究团队还概述了最新多项科研成果，通过与 SCLC 分子分型进行整合，讨论不同分子分型下潜在的治疗机会和精准治疗标志物。

研究背景

小细胞肺癌（SCLC）仅占所有肺癌人群的10-20%，但却是一种极其致命的恶性肿瘤，预后较差，5年生存率低。在过去的十年里，随着高通量测序技术的发展， SCLC 的全基因组分析揭示了 SCLC 的基因突变图谱的复杂性，然而尚未批准有用于 SCLC 的靶向治疗。

最新报道显示，基于表观遗传学和基因表达研究得出了四种不同的 SCLC 分子分型，每种亚型都具有独特的分子特征和不同治疗方式的耐药性。尽管在 SCLC 新的治疗方式领域进行了积极探索，但在过去三十年里并未发生实质性的改变。而一个例外则是免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入，它为 ED-SCLC（extended disease，ED广泛期患者）患者的临床治疗提供了新的选择。虽然SCLC可用治疗方案仍然有限，但对 SCLC 分子突变的更深入了解可以提供新治疗靶点的识别，并且对于将 SCLC 生物学新见解转化为分子驱动治疗的临床试验也至关重要。

本综述中，作者重点讨论了 ED-SCLC 的可用治疗策略，并概述了在 SCLC 中使用免疫治疗的基本原理，汇总了 SCLC 相关 ICI 主要临床试验。此外，综述还描述了其他潜在的治疗方案以及这些治疗方案与 SCLC 新的分子亚型之间整合相关性。

研究结果

1.SCLC 免疫治疗的原理及挑战

SCLC 长期以来一直被认为是一种免疫原性肿瘤，约 15-20% 的 SCLC 患者报告出现免疫介导的副肿瘤综合征，更重要的是针对神经系统的自身免疫反应也与肿瘤细胞的抗肿瘤活性上调和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）增加相关。其次，SCLC 的特点是肿瘤突变负荷（TMB）升高，这与烟草致癌突变以及潜在的免疫原性新抗原密切相关。研究显示高 TMB 与 ICI 敏感性之间存在关联，并与促进肿瘤新抗原特异性CD8+ T 细胞反应有关 。然而，尽管 SCLC 患者的TMB 较高，但 SCLC 肿瘤通常被定义为“免疫冷”肿瘤，这主要是由于免疫细胞向肿瘤微环境（TME）的浸润有限、PD-L1表达减少以及抗原呈递的缺乏，这在一定程度上削弱了免疫治疗在SCLC中的疗效（图1）。

图1. SCLC对免疫治疗耐药的特征

肿瘤微环境方面，报道显示在生存时间较长患者中，SCLC 的抑制性免疫细胞（ex:单核细胞、调节性 T细胞）比 CD3+ 淋巴细胞的比例偏低；而与非小细胞肺癌患者相比，SCLC 患者中 B 细胞、CD3+ 和 CD8+ 淋巴细胞的浸润也偏低。除此之外，高浸润水平的调节性T细胞和循环骨髓源性抑制细胞（MDSC）可以抑制效应 T 细胞的激活、扩增和功能，与 SCLC 患者的临床结果呈负相关。最新研究确定了不同 SCLC 分子亚型对免疫治疗和化疗具有不同敏感性，这表明在免疫原性方面存在亚型依赖性异质性。具体而言，与其他非炎症亚型相比，SCLC-I 亚型从 ICI 中获益最大，其特点是毒性 T 细胞、NK 细胞和巨噬细胞浸润较高，TMB 升高、免疫检查点抑制剂分子（包括 PD-L1 和 CTLA-4）表达较高以及 IFN 特征上调。

与之相反，ICI 反应较差的 SCLC-N 肿瘤的 TME 特征显示，耗竭 CD8+ T细胞的浸润增加，这与调节性T细胞和促纤维化免疫抑制巨噬细胞的积累以及 NK 细胞浸润减少有关。综述汇总了基于 PD-L1 表达的不同研究成果及不同检测方法（例如 IHC、流式细胞术、mRNA 表达），提出 PD-L1 不能作为 SCLC 中 ICI 疗效的可靠临床预测标志物，但其他的免疫检查点分子的存在成为预测生物标志物和改善 ICI 反应的可行靶点，例如 B7-H3 和 CD47，这些靶点虽然在小鼠模型上发现作用，但需要在更大的患者群体中得到证实。

除此之外，SCLC 的另一种免疫逃逸机制是 MHC I 类和 II 类分子表达下调，从而导致抗原呈递减少，最新报道表明通过药理学抑制染色质重塑调节剂 EZH2，可以在 NE SCLC 细胞系中恢复 MHC I 类分子的表达以及 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用，通过增加 SCLC 内在免疫原性从而改善对 ICI 的反应，成为潜在的治疗靶点。

2. SCLC免疫治疗临床试验

综述讨论了免疫单药（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗）的临床实验结果，显示单独的免疫治疗并没有比 CT（常规化疗）提供显著的生存获益。而与单药相比，联合治疗显示出相对较好的客观缓解率 （ORR）（22% vs 12%）、更长的无进展生存期（PFS）（30% vs 18%）和总生存期 （OS）（40% vs 27%），并且3项随机临床试验验证了 PD-1/L1 抑制剂+化疗一线治疗 ED-SCLC 的疗效。目前依然有多项研究正在探索 ICI 单药或与化疗或其他药物的联合治疗。除此之外，报道表明放疗具有免疫调节作用，或可提高对ICI的应答。虽然既往放疗常作为 ED-SCLC 的姑息治疗手段，但在化疗免疫治疗时代，胸部巩固放疗对 ED-SCLC 的作用和价值值得探索。

图2. 目前正在进行的小细胞肺癌免疫治疗临床试验 

3. SCLC的其他治疗策略

除了免疫疗法之外， 基于近年来对SCLC的分子生物学机制研究，新提出的四种分子分型也取得了一定的进展，为临床提供了新的潜在治疗机会。2019年Rudin教授首先提出根据4种关键转录因子：神经母细胞特异性转移因子抗原（ASCL1）、神经细胞特异性分化相关转录因子（NEUROD1）、POU结构域2类转录因子3（POU2F3）、Yes相关蛋白1（YAP1）表达的差异，按转录因子中相对最高的表达定义亚型，将SCLC分为A、N、P、Y 4种亚型，为SCLC分型指出了方向。SCLC-A、N为神经内分泌亚型，SCLC-P、Y为非神经内分泌亚型。

SCLC-A亚型：综述分别讨论了DLL3（δ样配体3）、Bcl-2 作为治疗靶点的潜在价值。Rovalpituzumab Tesirine（Rova-T）是首个靶向 DLL3 的抗体药物偶联物（ADC），在临床前和早期临床研究中显示出具有潜力的活性，但由于其安全性和有效性不太令人满意，Rova-T 的研发目前已终止。Bcl-2 蛋白是一种可成药的蛋白，约65%的 SCLC 患者中可见；然而 Bcl-2 反义寡核苷酸 Oblimersen 报告显示并没有改善初治ED-SCLC患者的任何临床结局指标。同样，强效 Bcl-2 抑制剂Navitoclax（ABT-263）也没有带来相关临床获益，反而报告出显著的血小板减少症，其安全性和有效性依然待探索。除此之外，SCLC-A 亚型也与 cAMP 反应元件结合蛋白（CREBBP）的失活有关，近期正在开展一项针对实体瘤患者，包括复发性 SCLC 的1/2期研究（NCT03345485）。最后，编码多能干细胞转录调节因子的SOX2基因在SCLC-A亚型中显著上调，然而Hedgehog抑制剂Vismodegib联合含铂化疗一线治疗ED-SCLC患者的2期研究显示，无进展生存期（PFS）和OS没有改善。 

SCLC-N亚型：有价值的潜在靶点是 Aurora 激酶A（AURKA），它是有丝分裂的关键调节因子，除了 SCLC 在多种实体肿瘤中扩增或过表达。AURKA 抑制剂 Alisertib 单药治疗的2期研究显示，ORR达48%；研究发现 SCLC-N 亚型中常见的 MYC 基因扩增可能与 AURKA 抑制剂敏感性增加有关，AURKA 抑制剂和 c-MYC 抑制剂的联合策略或许能提高该亚型的预后。

SCLC-P亚型：IGF-1R 可能是 SCLC-P 的潜在治疗靶点，IGF-1R 抑制剂Dalotuzumab 联合化疗的1期研究显示，ORR达67%，但IGF-1R TKI Linsitinib对比拓扑替康治疗未经选择的复发性 SCLC 患者，未显示临床活性。除此之外，PARP 抑制剂在 SCLC 小鼠实验中表现出单药活性，并可增强细胞毒性药物的疗效，尤其是在 SCLC-P 亚型中。一项2期随机研究显示，PARPi 维拉帕利加入替莫唑胺治疗复发性 SCLC，可显著改善ORR（39% vs 19%，P=0.016），但无法延长PFS和OS。PARPi 联合 ICI 目前正在几项研究（NCT04334941、NCT03830918、NCT04701307、NCT04728230）中开展探索，初步数据表明这种联合策略安全有效。

SCLC-Y亚型：研究表明 SCLC-Y 亚型与 PD-1/L1 免疫检查点抑制剂治疗更相关；临床前数据显示，YAP1 高表达的 SCLC 细胞系对 mTOR 和 PLK 抑制剂也有相对较高的敏感性。除此之外，最新的体外研究结果显示，YAP1 为视网膜母细胞瘤蛋白（RB1）的下游，而 RB1 在 SCLC 细胞系中的表达使其对 CDK4/6 抑制剂敏感，可以探索这类药物在 SCLC-Y 亚型中的疗效

与分子亚型无关的治疗策略：抗血管生成治疗和 Lurbinectedin。SCLC 的增殖与微血管的形成密切相关，血管内皮生长因子（VEGF）在 SCLC 中过表达，并与预后不良相关，抑制血管生成或为 SCLC 治疗中一种很有前景的策略。两项2期抗血管生成治疗（贝伐珠单抗、化疗联合贝伐珠单抗）相关临床试验表明，患者没有明显获益。最新一项3期随机对照研究，报道显示小幅度改善且 PFS 具有统计学显著性差异，但 OS 没有明显差异。除此之外，多靶点 TKI 凡德他尼、舒尼替尼和索拉非尼已在多个研究和不同治疗组合中对 SCLC 患者进行了评估，结果显示疗效有限，临床结果没有或仅有轻微改善。Lurbinectedin 是一种新型抗肿瘤药物，可抑制肿瘤细胞的致癌转录活性，通过限制转录因子与其启动子的结合特别削弱 RNA 的形成，诱导 DNA 双链断裂的积聚，最终导致细胞死亡。后Lurbinectedin 被 FDA 加速批准用于含铂化疗时或之后疾病进展的转移性 SCLC 成年患者。Lurbinectedin 单药治疗的患者分析显示，肿瘤疗效维持或改善，OS 和 DOR 良好。此外，Lurbinectedin 还在开展与其他药物联合的研究，包括伊立替康（NCT05153239）和ICI（NCT04358237、NCT04610658、NCT05091567、NCT04607954）。1/2期LUPER研究（NCT04358237）研究的初步结果显示，Lurbinectedin+帕博利珠单抗的安全性可控，ORR为30.8%，DOR为2.1个月。

图3. 根据SCLC亚型的潜在治疗选择

结语

在过去的几十年中，SCLC 几乎没有显著的临床改善，但 ICI 为 SCLC 的治疗带来了希望。基于表观遗传学和基因表达研究，对 SCLC 最新定义的四种分子分型（A、N、P、Y）也提供了多种新的潜在治疗策略。基于 SCLC 分子分型和免疫浸润的新亚型分类方法，可能成为未来开发生物标志物的先决条件，有助于为 SCLC患者选择更有效的治疗方法。合理的联合治疗组合可能提高 SCLC 的疗效，虽然不同亚型之间仍然存在许多差距，但对 SCLC 分子特征更深入了解可以确定新的组合策略，对于攻克 SCLC 这种致命的恶性肿瘤显得至关重要。

END 

参考文献： [1]  Caliman E, Fancelli S, Petroni G, et al. Challenges in the treatment of small cell lung cancer in the era of immunotherapy and molecular classification. Lung Cancer. 2022 Nov 23;175:88-100. 

撰写丨阿晖 编辑、排版丨SX