重磅！ADC药物德曲妥珠单抗，新适应症在华再次获批

2023年2月24日，ADC药物DS-8201（通用名：注射用德曲妥珠单抗/DS-8201）首次在中国获批，单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

时隔5个月，2023年7月12日，DS-8201再次获批用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。这是国内首个有助于HER2低表达转移性乳腺癌患者延缓疾病进展和延长生存期的创新靶向疗法。

认识ADC药物

抗体-偶联（antibody drug conjugates，ADCs）药物是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。ADC通常由一个完全人源化的单克隆抗体(mAb)、一个细胞毒药物、一个合适的连接体和肿瘤细胞上特异性表达的抗原组成，具有“化疗”+“靶向”双重作用。

2000年，FDA批准首个ADC分子，Gemtuzumab ozogamicin，用于AML的治疗。目前全球共有15种ADC药物获批，其中DS-8201凭借其良好的疗效被誉为“神药”。

图1：ADC药物结构

抗癌神药DS-8201

目前DS-8201已在全世界范围内获批用于乳腺癌、胃癌、肺癌、胃食管交界处腺癌等多种癌症的治疗。

DS8201的结构主要是曲妥珠单抗携带细胞毒药物（新型拓扑异构酶抑制剂喜树碱类衍生物（Dxd）），靶向癌细胞发挥的杀伤作用得以进一步加强。此外“旁观者效应”使此药不仅特异性靶向HER2阳性的癌细胞，对病灶周围的癌细胞也具有杀伤作用。且连接子的稳定性使其在靶向肿瘤细胞前不易释放，使药物聚集在肿瘤局部发挥作用。

DS-8201在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、胆道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌等多种实体瘤领域均有涉及和探索，其中在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌领域的研究为DS8201的大放异彩奠定了坚实的基础。

DESTINY-Breast系列研究

DESTINY-Breast01：评估T-DXd在曾接受过T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成年患者中的安全性和疗效。DS-8201获得FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

DESTINY-Breast02：评估DS-8201a（5.4 mg/kg，q3w）较研究者选择方案（曲妥珠单抗+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨）在T-DM1经治的HER2阳性不可切除和（或）转移性乳腺癌患者中的安全性和疗效。结果显示T-DXd显著延缓了HER2阳性转移性乳腺癌患者的疾病进展。

DESTINY-Breast03：评估DS8201和T-DM1治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性。据此FDA正式批准DS8201的二线适应症。

DESTINY-Breast04：评估不可切除或转移性HER2低表达（IHC2+/ISH-，或IHC1+）、经过1~2线化疗的晚期乳腺癌患者，随机接受T-DXd标准剂量或研究者选择的化疗（大约相当于经过靶向或内分泌治疗的2/3线及后线化疗）的疗效。据此FDA正式批准DS8201治疗HER2低表达的适应症。

DESTINY-Breast05：评估DS8201与T-DM1新辅助治疗高危或有残留浸润性淋巴结的HER2阳性原发性BC患者的疗效。

DESTINY-Breast06：评估DS8201联合化疗治疗内分泌进展的HR +、HER2低表达转移性乳腺癌的疗效和安全性。

DESTINY-Breast07：评估DS8201联合用药在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和初步抗肿瘤活性。

DESTINY-Breast08：评估DS8201联合治疗HER2低表达，HR +/HR- MBC的患者的安全性，耐受性和药代动力学。

DESTINY-Breast09：探讨T-DXd用于HER2+晚期乳腺癌一线治疗的疗效。该研究是第一个直接挑战紫杉类＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（THP）一线标准治疗的3期研究。

DESTINY-Breast11：探讨T-DXd用于HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的3期研究。是探索毒副作用更小、疗效更好的“去蒽环”乃至“无化疗”的抗HER2新辅助治疗方案的尝试。

DESTINY-Breast12：探讨T-DXd用于接受过治疗且伴或不伴脑转移的晚期或转移性HER2+乳腺癌的上市后3b/4期研究。

DESTINY -GASTRIC系列研究

DESTINY -GASTRIC01：评估了HER2阳性的晚期胃癌患者T-DXd与化疗的比较，结果显示T-DXd治疗组的ORR为51%，而医生选择化疗组的ORR为14%。总体生存期(OS) T-DXd组比化疗组长四个月（12.5比8.4个月)。

DESTINY -GASTRIC02：评估T-DXd二线单药治疗对一线含曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性不可切除或转移性胃及胃食管交界处腺癌患者的疗效和安全性。结果显示经T-DXd二线治疗，HER2阳性晚期胃癌患者ORR高达41.8%、OS突破1年，是目前HER2阳性胃癌二线治疗方案中的最高记录。

DESTINY -GASTRIC03：评估德曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd）单独或与化疗和/或免疫疗法联合治疗HER2阳性晚期/转移性胃/胃食管交界处（GEJ）和食管腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和初步抗肿瘤活性。

DESTINY-Lung系列研究

DESTINY-Lung01：评估T-DXd治疗HER2过表达或HER-2突变的、经过标准治疗失败的NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示T-DXd的ORR高达54.9%， mPFS为8.2个月（95%CI，6.0-11.9），mOS为17.8个月（95%CI，13.8-22.1）。FDA批准T-DXd用于HER2阳性非小细胞肺癌治疗。

DESTINY-Lung02：探索T-DXd 5.4mg/kg Q3W对比6.4mg/kg Q3W的疗效和安全性。结果表明通过降低T-DXd的剂量，可以在保持cORR的前提下，明显降低ILD及其他不良反应的发生。FDA批准T-DXd（5.4mg/kg）用于HER2突变的晚期非小细胞肺癌患者后线治疗。

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