眼防研究 | JAMA子刊:低强度红光预防近视有效率可达50%

近期，上海市眼病防治中心/上海交通大学医学院附属第一人民医院联合澳大利亚眼科研究中心，开展了一项随机对照临床研究，探索了重复低强度红光对近视前期儿童近视预防的效果，发现可使近视高风险儿童青少年12个月内近视发生率相对下降54.1%。研究结果发表在高质量期刊JAMA Network Open，第一作者为何鲜桂、王菁菁、朱卓婷，通讯作者为许迅教授和何明光教授。以下为作者团队带来的全文翻译内容。

关键点

KEY POINT

问题：重复低强度红光（RLRL）干预是否能预防近视前期儿童的近视发生？

发现：在这项纳入了278名处于近视前期的学龄期儿童的随机对照临床研究中，红光干预组的近视发生率低于对照组。

意义：对于近视前期儿童，RLRL是一种全新有效的近视预防措施，并且对于使用者有较好的可接受性。

摘要

重要性

近视作为全球性问题，目前有效的预防措施仍然有限。近视前期是一种屈光状态，在这种状态下，儿童患近视的风险更高，因此有必要进行预防干预。

目的

评估重复低强度红光（RLRL）干预在预防近视前期儿童发生近视中的有效性和安全性。

试验设计与受试者

这是一项为期12个月、基于上海10所小学的平行随机对照临床试验。2021年4月1日至2021年6月30日期间，共有278名一至四年级处于近视前期的儿童被纳入研究中（近视前期定义：睫状肌麻痹后双眼中较差眼等效球镜屈光度[SER] 为-0.50至0.50D，且父母中至少有一人SER≤-3.00 D）。研究在2022年8月31日结束。

干预措施

受试者儿童在根据年级分层后被随机分配到两组。干预组儿童每天接受两次RLRL干预，每周5天，每次持续3分钟。干预措施上学期间在学校进行，寒暑假期间在家中进行。对照组儿童保持往常行为。

结局指标和测量方法

主要结局指标是12个月的近视发生率（定义为SER≤-0.50D）。次要结局指标包括12个月内SER、眼轴长度、视觉功能和光学相干断层扫描结果的变化。取双眼中较差眼的数据，采用意向性分析(ITT)和符合方案分析(PP)。ITT分析包括基线时两组的受试者，PP分析包括对照组和干预组中未受新冠影响、能够持续进行干预的受试者。

结果

干预组有139名儿童(平均年龄[标准差]：8.3[1.1]岁；男孩：71人[51.1%])，对照组有139名儿童(平均年龄[标准差]：8.3[1.1]岁；男孩：68人[48.9%])。12个月的近视发生率分别为干预组40.8%(49/120)、对照组61.3%(68/111),干预组近视发生率较对照组减少33.4%。对于干预组中没有因新冠中断而持续进行干预的儿童，其近视发生率为28.1%(9/32)，相对减少54.1%。与对照组相比，RLRL干预显著减少了眼轴伸长(平均AL变化[标准差]:0.30[0.27] mmvs 0.47[0.25]mm;差异0.17mm[95%CI,0.11-0.23mm])和SER的近视漂移(平均SER变化:-0.35[0.54]D vs -0.76[0.60]D,差异-0.41D[95%CI,-0.56至-0.26D])。干预组没有发现视力损伤，光学相干断层扫描中没有发现结构损伤。

结论

在这项随机对照临床试验中，RLRL干预是一种新的、有效的近视预防干预措施，具有良好的使用者可接受性，近视前期儿童12个月的近视发生率降低可达54.1%。

实验注册

临床实验编码为NCT04825769。

引言

近视是最常见的眼科疾病之一并受到全世界的关注。在东亚和东南亚的一些地区，高中生的近视率甚至达到80%-90%。近视的屈光矫正给个人和社会都带来了不小负担。此外，早发的近视更有可能发展为高度近视，大大增加了严重视力损伤的风险，例如近视性黄斑变性。因此，预防近视具有重要意义。

目前已有几种预防近视发生的干预措施，例如增加户外活动时间、减少近距离用眼、眼保健操和低浓度阿托品滴眼液，这些措施预防一年内近视发生的有效率大约在11.0%到54.3%。

近日，重复低强度红光(RLRL)干预成为一种新的近视控制干预措施，由台式设备发射波长650nm的可见红光。有研究报告称，RLRL干预后儿童眼底的血流量增加、眼轴稳定，这可能提示RLRL可以改善巩膜缺氧，从而预防近视发生。尽管如此，它在预防近视方面的具体效果仍不清楚。鉴于RLRL干预需要专用设备和投入大量时间，该技术用在近视风险高的儿童身上最有价值。在这项研究中我们计划招募处于近视前期的儿童（他们通常被认为具有更高的近视发生风险），来进一步评估RLRL干预预防近视的有效性和安全性。

方法

这项为期12个月、基于学校的单盲、随机对照临床试验在中国上海进行。2021年4月1日到2021年6月30日招募来自10所小学的儿童。在基线期以及第3、6、9、12个月时进行随访检查。试验于2022年8月31日完成。该研究已得到上海市第一人民医院伦理委员会的批准、遵守了《赫尔辛基宣言》准则，并获得了受试者监护人的书面知情同意。本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04825769），并遵循《报告试验综合标准》（CONSORT）报告指南。

入排标准

纳入1-4年级（6-11岁）的近视前期小学生，近视前期定义为睫状肌麻痹后双眼中较差眼等效球镜屈光度[SER] 为-0.50至0.50 D（包括0.50 D），且父母中至少有一人SER≤-3.00 D。排除有1.50 D及以上的散光或屈光参差，斜视，其他眼部异常，任何系统性疾病，或任何近视干预史的儿童。

随机化和盲法

随机化根据年级分层后按1:1的比例分配至个人。随机化名单由R软件3.6版（R Group for Statistical Computing）生成。为避免分配差异造成偏见，儿童、家长和教师都接受了关于研究目的和随机化的宣教，也被告知有权利在任何时候退出。由于干预性质，儿童和监护人均知晓研究分配情况，但对结果分析人员单盲。

干预措施

干预组的儿童接受RLRL干预，对照组不接受。RLRL干预由台式设备（Eyerising，苏州宣嘉光电科技有限公司）提供，它由半导体激光二极管组成，发射平均波长650±10 nm的低强度红光。该设备经监测管理部门认证为IIa级产品。RLRL干预每周5天，每天进行两次，每次持续3分钟，两次治疗之间至少间隔4小时。

干预依从性监测

上学期间干预在学校完成，寒暑假期间，监护人接受教师培训、在家监督干预。该设备与互联网相连，可自动记录干预历史。此外，2名调查员专门负责相关管理，每周提醒学校老师或家长以提高依从性。

数据收集

在基线、第3、6、9和12个月随访时进行眼科检查。基线人口统计学特征由调查问卷收集，以上信息均在征得参与者及其监护人同意后从学校老师获得。

裸眼视力（UCVA）和最佳矫正视力（BCVA）由有经验的验光师使用（ETDRS）logMAR图表在4米处进行评估。睫状肌麻痹前，使用IOLMaster（Carl Zeiss Meditec）测量眼轴长度（AL）并取平均值，直到最大误差不超过0.05毫米。每半年进行一次散瞳：使用两滴1%环戊酸钠（Alcon），两滴间隔5分钟，若散瞳不完全则可在5分钟后再使用一滴。30分钟后，瞳孔直径达6毫米且瞳孔对光反射消失视为睫状肌麻痹完全。散瞳后使用自动屈光仪（KR8800；Topcon）测量3次屈光数据并取平均值，直至误差不超过0.25D。光学相干断层扫描（OCT）和眼底图像由SS-OCT（DRI OCT Triton; Topcon）在放射线扫描模式（9毫米）下获得。脉络膜厚度由内置分割软件自动获得。

结局指标

主要结局指标为两组患者12个月内累积近视发生率。近视的定义：较差眼睫状肌麻痹后SER（球镜度数+1/2柱镜度数）小于等于-0.50 D。次要结局指标为1年内SER、AL、脉络膜厚度、UCVA和BCVA的变化。较差眼的基线数据也被用于次要结局指标分析。

不良事件

基线时干预组所有儿童都完成了1次RLRL干预。孩子们被要求闭上眼睛直到亮点（也称后像）消失，然后记录下后像持续时间，如果超过6分钟则认为该儿童对干预措施过于敏感而被排除（n=2）。此外，任何眼部不适，包括但不限于疼痛、瘙痒、干燥、眩晕、短期眩光和闪光盲，均报告给调查员或监督员。若干预组儿童出现任何严重不良事件，包括视力急剧下降两行以上或视野出现中心暗点，则立即停止治疗。

SS-OCT的眼底图像由2名经认证的高级眼科医生独立评估。任何眼底异常及其分级，包括但不限于玻璃体牵引、黄斑劈裂、黄斑裂孔、视网膜内积液、视网膜下积液、出血、视网膜色素上皮增生和萎缩，都将被记录。两位评分者之间的任何差异都由第三位资深眼科医生来裁定。

样本量计算

按照以往研究数据，近视前期小学生平均每年近视发生率为 42%，预计在学校使用低强度单波长红光可降低近视发生率50%。按照检验功效为 90%，双侧显著性水平为0.05 的标准计算得共需要202人。考虑20%的失访率后，共需要254人。

统计学分析

统计分析使用SAS 9.4版本进行。结局通过意向性分析(ITT)和符合方案分析(PP)进行分析。ITT分析包括基线时两组的受试者，PP分析包括对照组和干预组中未受新冠影响、能够继续进行干预的受试者。两组之间的比较采用卡方检验。非配对t检验用于比较正态分布的连续型结局变量，若不符合正态分布则使用非参数统计方法。所有P值均来自双侧检验， P<0.05被认为具有统计学意义。

结果

共有278名儿童被纳入研究：干预组139名（平均年龄[标准差]：8.3[1.1]岁；男孩：71人[51.1%]），对照组139名（平均年龄[标准差]：8.3[1.1]岁；男孩：68人[48.9%]）。图1总结了完成入组、基线检查和每次随访干预的受试者数量。

由于2022年3月至5月上海发生新冠疫情管控，受试者无法将设备从学校带回家，干预组第9个月随访的人数和最后3个月的治疗依从性受到很大影响。干预组139名儿童中共有65名（46.8%）、对照组139名中共有73名（52.5%）没有参加第9个月的随访。研究最后3个月，干预组139名儿童中只有32名（23.0%）能够继续接受RLRL治疗。尽管如此，我们还是继续进行了试验，并尽力在第12个月的随访中完成检查。

在纳入的278名儿童中，248名（89.2%）参加了第12个月的随访，包括干预组的126名儿童（90.6%）和对照组的122名儿童（87.8%）。干预组的中位治疗依从性为60.0%（四分位数间距为54.2%-64.8%）。

图1 研究流程图

主要结局指标

12个月的近视发生率分别为干预组40.8%（49/120）、对照组61.3%（68/111）（表1）。两组之间的绝对平均差异为20.4%（95%CI，7.9%-33.1%；P=0.003），提示干预组近视发生率较对照组减少33.4%，组间相对风险值为0.67（95%CI，0.51-0.86）（表1）。干预组6个月的近视发生率为10.0%（12/120），对照组22.5%（23/102），提示近视发生率降低了55.6%。

表1 12个月随访时的近视发生率

次要结局指标

干预组12个月的平均SER变化（标准差）为-0.35（0.54）D，对照组为-0.76（0.60）D，两组绝对平均差异为-0.41 D（95%CI，-0.56至-0.26D；P<0.001）（表1），提示干预组较对照组SER近视漂移相对减少53.9%。

干预组12个月的平均AL增长量（标准差）为0.30（0.27）mm，对照组为0.47（0.25）mm，两组绝对平均差异为0.17mm（95%CI，0.11-0.23mm；P<0.001），提示干预组较对照组AL增长量少36.2%（表1）。两组第3个月、6个月、9个月和12个月的AL变化及差异见图2。

图2 干预组与对照组12个月的眼轴变化

在第6个月的随访中，干预组中出现SER回退（指远视漂移>0.25 D且不能用设备测量误差解释）的儿童比例为51.2%（62/121），第12个月19.0%（23/121），对照组的相应比例为第6个月24.5%（25/102），第12个月2.7%（3/111）。此外，在第12个月的随访中，干预组有3.2%的儿童（4/126）实现了超过0.05毫米的AL缩短。在第3、6和9个月，干预组有临床意义的AL缩短的儿童比例分别为23.1%（30/130）、12.5%（15/120）和9.5%（7/74），而对照组的相应比例分别为4.1%（5/122）、0.9%（1/115）和0%。

在第12个月的随访中，对照组中UCVA下降至少2行的儿童比例明显高于干预组（17.5% [22/126] vs 32.0% [39/122]；P = 0.02）（表2）。干预组和对照组BCVA大于等于0.8的儿童比例相似（100.0% vs 99.2% [121/122]；P = 0.50）。干预组12个月内脉络膜厚度的平均变化为3.0（16.9）μm，对照组为-9.2（22.3）μm（P < .001）。

表2 12个月随访时的视功能和脉络膜厚度

新冠疫情影响

干预组中持续干预者和干预中断者之间的基线特征是平衡的。与对照组相比，继续干预者的近视发生率降低得更多（28.1% [9/32] vs 61.3% [68/111人]）(附件2表5)，即12个月近视发生率降低了54.1%。同样，持续干预者的平均SER变化和平均AL变化分别为-0.18（0.61）D和0.24（0.23）mm。与对照组相比，持续干预者SER和AL进展的延缓率分别为76.3%和48.9%。

不良事件

两名参与者因为基线时后像时间超过6分钟退出了研究。根据SS-OCT图像，干预组和对照组都没有发现其他结构性损伤。

敏感性和亚组分析

根据不同基线SER和年龄组对近视的预防控制效果（发生率、SER变化和AL变化）进行了亚组分析，发现SER为0.01至0.50D的儿童疗效比SER为-0.50至0.00D的儿童更好（相对有效性，64.0% vs 14.0%；SER变化，69.0% vs 39.8%；AL变化，45.7% vs 23.4%）（表3）。

表3 不同基线SER组 12 个月随访时的屈光和生物特征结果（根据基线年龄进行调整）

讨论

Disscuss

据我们所知，这是   迄今为止首个研究RLRL干预措施在预防近视效果的研究。在这项为期12个月的随机临床试验中，RLRL在降低近视发生率方面达到20.4%的绝对差异和33.4%的相对差异。   对于没有因疫情而中断干预的儿童，绝对差异甚至增加到33.2%，意味着12个月的近视发生率相对减少54.1%。

RLRL干预对近视发生的影响

对于RLRL干预降低近视发生率33.4%至54.1%的疗效应该谨慎解释。增加户外时间一直被证明一年内预防近视发生的有效率在11.0%至54.3%之间。然而，我们的研究人群与户外活动试验的人群有较大不同：户外活动试验纳入了基线时没有近视的儿童，而我们的研究则纳入具有更高近视风险的近视前期儿童。正如我们在亚组分析所展示的那样，对近视前期的儿童，尤其是那些SER非常接近-0.50D（近视的分界线）的儿童，因为干预措施引入得太晚，RLRL的预防效果要低得多。考虑到研究参与者的差异，如果将基线时SER为0.01至0.50D的儿童纳入研究，RLRL的预防效果可能会更强。

RLRL干预对近视漂移的影响

我们发现，与对照组相比，RLRL干预明显减少了AL和SER的近视漂移（差异分别为0.17毫米和-0.41D）。在台湾的一项随机临床试验中，对近视前期的个体进行了亚组分析，发现为期1年的户外活动干预使干预组的近视漂移AL减少了0.04mm，SER减少了0.11D。最近一项试验研究了0.01%阿托品对近视漂移的影响，结果表明0.01%阿托品可以使近视漂移AL减少0.09mm，SER减少0.45D。我们的研究观察到，在第12个月的随访中，AL回退（>0.05mm）和SER回退（>0.25D）分别达3.2%和19.0%，这与Jiang等人的报告中，在对近视儿童进行RLRL干预后AL缩短了21.6%，是一致的。RLRL治疗的效果可能来自于眼底血流量和新陈代谢的增加，以及巩膜缺氧的改善，后者已被证明是近视发展的促进因素。

RLRL干预效果的影响因素

我们的结果显示，RLRL干预对预防近视的效果在不同基线SER组中是不同的。相较基线SER为-0.50至0.00D的儿童，RLRL在基线SER为0.01至0.50D的儿童中更为有效。2021年国际近视研究所将近视前期定义为：一只眼睛的屈光状态大于-0.50D 但小于等于+0.75D。根据我们的数据，对SER为-0.50至0.00D的人进行干预可能已经太晚了，因为他们在12个月的近视发生率可高达83.1%。因此，对于SER在0.01至0.50D范围内的人，RLRL和增加户外活动时间等干预措施可能需要在更早的时候实施。

安全性

在为期12个月的RLRL干预中，没有观察到BCVA所提示的功能损害。没有儿童报告有眩光、闪光盲或治疗后超过6分钟的后像。视觉刺激所产生的后像被认为是光化学色素的漂白或视网膜神经适应所致，临床上认为，后像持续时间超过6分钟表示受试者对视觉刺激过于敏感。与其他RLRL研究一致，本研究中没有发现其他眼结构变化。

局限性

本研究有几个局限性。首先，开放试验设计可能会使结果产生偏倚，未来的研究应采用一个功率低得多的光治疗模拟器作为对照，从而排除潜在的安慰剂效应。第二，由于上海疫情的爆发和管控，干预组中大约70%的儿童在第9至12个月时停止了治疗，尽管如此，我们还是努力使第12个月的随访率最大化，此外，继续治疗的儿童和中断治疗的儿童在基线时的特征是很平衡的。第三，观察到的干预措施在预防近视方面的疗效仅适用于本研究中使用的设备，其他波长、功率强度或频率的干预是否具有类似甚至更好的疗效尚未得到证实。

结论

随机对照临床试验，RLRL是一种新型的、有效的预防近视发生的干预措施，且具有良好的用户可接受性，近视前期儿童干预后12个月的近视发生率降低可达54.1%。我们的研究结果具有重要公共卫生意义，特别是对近视高发国家。未来需要更多的研究来评估RLRL干预的长期有效性和安全性、最佳干预剂量以及潜在的作用机制。

参考文献  

He X, Wang J, Zhu Z, Xiang K, Zhang X, Zhang B, Chen J, Yang J, Du L, Niu C, Leng M, Huang J, Liu K, Zou H, He M, Xu X. Effect of Repeated Low-level Red Light on Myopia Prevention Among Children in China With Premyopia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open（IF=13.8）. 2023 Apr 3;6(4):e239612.

上海市眼病防治中心党委宣传办   

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来源：“眼研社”微信公众号

审校：党委宣传办

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