分享|如何处理项目中受试者发生不良事件

一、定义

不良事件（Adverse Event, AE）：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。

严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。

非预期不良事件（Unexpected  Adverse Event）：不良事件的性质、严重程度或频度，不同于先前方案或其他相关资料（如研究者手册、药品说明）所描述的预期风险。

预期的严重不良事件（Expected Serious Adverse Event, ESAE）：申请人可预见的、在研究中的一般患者人群和某种疾病的患者（或两者兼有）以一定频率发生（不依赖于受试药物的暴露）的严重不良事件。

药品不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR）：ICH GCP对于已上市药品和未上市药品有所不同：在一个新的药品或药品的新用途在批准之前的临床实践，尤其是治疗剂量尚未确定前，ADR 是指与药物任何剂量有关的所有有害的和非意求的反应都应被考虑为药物不良反应。该术语用于药品是指在药品与不良反应之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除这种关系；对已上市药品，ADR 仅指对用于预防、诊断或治疗疾病或改善生理功能的药物在常用剂量下出现的有害和非意求反应。

非预期药品不良反应（Unexpected Adverse Drug Reaction, UADR）：指一种药品不良反应，其性质、严重程度或频度，不同于先前方案或其他相关资料（如研究者手册、药品说明）所描述的预期风险。非预期，指一个事件比研究者手册中描述的更特殊、更严重，更特殊如急性肾衰后出现间质性肾炎，更严重如首发为重型肝炎的肝炎。

可疑且非预期严重不良反应（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR）：指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应。

重要不良事件（Severe Adverse Event）：在用药过程中发生的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常,并且这些不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常必须采取针对性的医疗措施才能恢复正常。

二、不良事件中研究者的职责

研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，在临床试验过程中如发生AE、SAE和非预期事件，研究者应立即对受试者采取适当的措施，以保障受试者的安全。

研究者应及时记录，不得有任何隐瞒或虚报；同时向申办者、机构办公室、伦理委员会和HRPP报告。

研究者应对受试者在试验期间所发生的AE、SAE和非预期事件作出相应评估，判断与试验药物之间的关系，判断不良事件或非预期事件的严重程度。

三、 需要报告的AE和非预期事件

（1）SAE；

（2）任何可能将受试者暴露在潜在风险之下的非预期事件；

（3）任何可能将受试者之外的人群（如研究者、研究者助理、公众等）暴露在潜在风险之下的非预期事件；

（4）额外信息提示研究的风险获益发生了改变。如研究的中期分析或安全委员会提示研究的风险获益发生了改变，或者其他的类似研究发表文献提示研究的风险获益发生了改变；

（5）为了解决受试者的紧急情况，而在伦理委员会审查同意之前就对方案做了修改；

（6）伤害了受试者或者存在潜在伤害风险的方案违背；

（7）申办方因为风险原因暂停试验。

四、SAE报告填写注意事项

SAE中文报告表按表格模版，相关信息填写完整正确。

SAE报告类型分首次报告、随访报告、总结报告。及时追踪该SAE直到病情稳定或妥善解决。第二次获知受试者SAE时间未结束或者在这期间发生病情变化、级别改变等要报告随访报告，SAE结束报告总结报告。如直接结束，可以随访和总结一起报告。初始SAE报告传真之后，禁止对该表格进行任何修改。任何新的信息以及SAE/SAE传真封面的修改必须填写在随访的SAE表中。

SAE收集起始时间一般是从签署知情同意书开始，如果SAE有多个诊断要分开上报SAE。

SAE报告内容包括：项目基本信息情况、受试者信息(筛选号、姓名所写、出生日期、性别等)、知情同意书签署时间、参与组别、首次给药时间及剂量、SAE诊断名称、发生时间、获知时间、终止时间、详细的治疗措施、对研究药物采取的措施及SAE与研究药物关系、不良事件的转归、受试者合并用药和基础疾病情况、是否破盲以及详细事件的描述。

SAE报告需妥善保存，上报各相关部门SAE的回执或传真确认报告均需获知SAE24小时内完成并作为原始资料保存。如传真无法传出，研究者需选择EMS，以快件方式邮寄，并保存快递底单，作为原始文件保存。目前国家卫计委接受电子邮箱的方式发送SAE，打印出SAE发送的邮件保存。

如需要汇报英文版，确保中英文版报告内容一致，英文版翻译正确流畅。

及时关注伦理委员会给出的相关意见，如需暂停入组，及时联系PI及申办方。

五、SAE报告常见问题

——SAE晚报、漏报或未及时更新

因受试者未及时提供信息，研究者未及时收集、判断等多种原因下，会导致SAE晚报，漏报。在此种情况下，CRC需及时提醒研究者补报SAE，加强受试者信息访视，做好受试者依从性教育，CRC加强与受试者的联系，及时收集受试者数据。研究者如发现已上报SAE存在信息错误或遗漏的情况或获知和SAE有关的新信息时，应及时上报更正SAE。CRC及时跟进受试者病情，及时上报研究者。

——SAE报告表填写不规范

SAE报告漏页、诊断不规范（如未参照CTCAE上报诊断名称）、一个SAE报告上有两个医学诊断术语等。CRC应及时提醒研究者按CTCAE专业术语诊断上报SAE，如CTCAE未收录，以研究者判断诊断为主。

——原始记录数据不完整或回执收集欠缺

病历上未记录参加临床试验及SAE上报情况。

病历上原始数据跟SAE报告上数据有出入。

有个别STIE缺乏传真设备，导致SAE无法及时上传或EMS已经下班无法及时发送等。当国家药监局或国家卫计委传真失败时，因各种原因回执未留或EMS邮寄快递单底根丢失或未复印保留等。

六、CRC如何协助处理？

1、获知受试者发生SAE后，及时告知并提醒研究者，根据受试者的情况，及时采取相应的诊疗措施，或提醒受试者及家属就近治疗。

如有需要，研究者可与受试者沟通后，告知受试者就诊当地医生，受试者参加临床研究的相关情况，以便当地医生更准确地判断受试者病情。

2、收集SAE首次报告信息，及时协助研究者上报并跟进随访和总结

3、协助研究者完成SAE病历记录

首次获知受试者发生SAE时，CRC应协助、提醒研究者立即收集SAE报告表中所需的相关信息及SAE的其他详情。如果SAE发生在本院，信息比较好收集；如SAE发生在院外，可与受试者本人、受试者家属、受试者就诊当地的医生等，确认SAE相关信息。

首次报告即便能收集到的信息不够完善，也要在研究者获知的24h内完成SAE首次报告，按方案或项目指南规定的要求和方式，上报申办方。

4、处理研究相关损伤赔偿

SAE发生时CRC首先考虑协助研究者保障受试者安全，前事处理完，也不能忘记如果是与临床试验相关的损害或死亡，应当协助研究者完成受试者SAE相关的诊疗费用报销及补偿事宜，保障受试者权益。

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