盘点MNC重金布局的TL1A抗体，百亿IBD市场的破局黑马

PREFACE

前言

2023年07月13日，华尔街日报消息，Roche与Roivant Sciences将近达成协议，以超过70亿美元的价格收购治疗溃疡性结肠炎的anti-TL1A单抗RVT-3101。同样是TL1A，仅三个月前，Merck以108亿美元收购了Prometheus Biosciences，获得anti-TL1A单抗PRA023。

炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一组慢性炎症性肠道疾病，发病机制与易感基因，免疫系统失调和环境因素有关。根据Transparency Market Research测算，2021年全球IBD市场规模173亿美元，预计2031年将增长到342.2亿美元，复合年增长率为6.8%。其中，北美为主要市场，已占全球市场的约60%。生物制剂包括TNF抗体药物已经成为IBD市场的主力军。尽管它们有效，但TNF抑制剂等药物在约三分之一的患者中不会诱导反应，并且40%的患者随着时间的推移而失去反应。因此，需要更有效的治疗方法。

肠纤维化是IBD的常见并发症，目前IBD的常规治疗药物包括氨基水杨酸制剂、皮质类固醇、免疫调节剂和生物制剂等均只针对炎症，无法缓解肠纤维化。值得关注的是，在炎症性肠结肠组织中产生的TL1A，能够同时介导炎症和纤维化。

有研究表明，与健康对照组相比，IBD患者的结肠组织中TL1A表达升高，并与炎症的严重程度相关，特别是在克罗恩病患者中。IBD保护性等位基因A（rs6478109）与tnfsf15基因表达增加有关，表明IBD遗传易感性可能与TL1A表达的变化有关。对于开发TL1A抗体药物治疗IBD的概念验证（Proof-of-Concept）研究也逐渐清晰。

目前针对TL1A靶点的药物开发方兴未艾，MNC纷纷掷重金入席，全球IBD的百亿市场有望迎来破局黑马。

01、TL1A靶点概述

TL1A，也称为TNFSF15，是肿瘤坏死因子家族的成员。它在不同的免疫细胞中表达，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和非免疫细胞，例如滑膜成纤维细胞、内皮细胞。

TL1A与受体DR3结合并激活TRADD通路。该复合物通过调节下游途径（如TRAF2，RIP1，PI3K，MAPK，NF-κB）发挥促炎作用，然后调节细胞因子，趋化因子分泌。TL1A / DR3通过FADD，RIP3，Caspase-8 / -3 / -7途径参与促进细胞凋亡和坏死性凋亡细胞死亡NF-κB可以激活c-IAP蛋白，可以负调节细胞凋亡。TL1A刺激TH1和TH17途径，这些途径与肠道炎症和纤维化的部位和严重程度有关。此外，TL1A还可以激活成纤维细胞，这些细胞是纤维化的主要来源。因此，TL1A是一种调节粘膜免疫和纤维化的重要因子。

TL1A在自身免疫性疾病中异常表达，包括类风湿性关节炎，炎症性肠病，牛皮癣，原发性胆汁性肝硬化，系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎。目前针对TL1A靶点的药物开发主要集中在炎症性肠病。

02、TL1A靶点在研项目现状

据不完全统计，目前TL1A有关在研的药物有10种，包括单抗、双抗、融合蛋白。其中3款TL1A单抗进入临床II期，除辉瑞PF 6480605(RVT-3101)，还有默沙东收购Prometheus Biosciences的PRA023、梯瓦制药的TEV-48574。

PF-06480605（RVT-3101）

PF-06480605（RVT-3101）是一种靶向TL1A的全人源单克隆抗体，通过靶向TL1A抑制IBD炎症和纤维化途径。最初PF-06480605是由辉瑞开发的，2022年12月，Roivant与辉瑞宣布成立合资公司合作开发TL1A抗体，合资公司拥有美国和日本权益，辉瑞占25%的股份，并拥有除前两国外的权益。与辉瑞的合作提供了Roivant在全球范围内开发下一代抗TL1A的独家选择，分摊成本为50/50。

2023年6月Roivant公开了来自TUSCANY-2 2b期溃疡性结肠炎研究RVT-3101的慢性期数据，表明从诱导期到慢性期的疗效有所提高。这是有史以来首次报道的抗TL1A抗体的长期数据。每月一次皮下注射剂量时，RVT-3101治疗改善了临床缓解（第56周为36%，第14周为29%）和内镜改善（第56周为50%对第14周36%）。在生物标志物阳性人群中，RVT-3101治疗改善了临床缓解（第56周为43%，第14周为33%）和内镜改善（第56周为64%对第14周47%）。在所有剂量和患者群体中，RVT-3101耐受性良好，并显示出良好的安全性。

2023年01月，Roivant Sciences披露了RVT-3101治疗溃疡性结肠炎的TUSCANY-2 IIb期试验结果，TUSCANY-2主要用于评估UC，纳入了245名患有中度至重度溃疡性结肠炎成年患者——是该适应症有史以来进行的最大IIb期研究之一。RVT-3101组、安慰剂组临床缓解分别为31% vs 12%。当进一步分析生物标志物阳性患者群中，RVT-3101的治疗效果提升至40%，内镜缓解也从40%提升到56%。

值得注意的是，Roviant在公开的PPT中还展示了其优于竞品PRA023的对比数据，不过这个数据不是头对头研究，试验设计和受试者特征之间存在差异。基于当前积极的临床数据，Roviant表示RVT-3101有信心成为FIC和BIC的TL1A单抗品种，这或许是罗氏对该管线虎视眈眈的原因。

tulisokibart（PRA023）

PRA023是Prometheus Biosciences开发的一种人源化IgG1单克隆抗体，有效结合人TL1A，与PF-06480605类似地可以抑制IBD炎症和纤维化。PRA023用于治疗免疫介导的疾病，包括溃疡性结肠炎（UC），克罗恩病（CD）和系统性硬化症相关的间质性肺病（SSc-ILD）。这个TL1A单抗同样受到MNC青睐，2023年4月16日，默沙东宣布以每股200美元的价格收购Prometheus，收购总价约为108亿美元，Prometheus在收购时的管线包括了临床阶段的PRA023及PRA052（CD30 ligand mAb）及多个免疫疾病的临床前项目。

2023年3月，Prometheus在第18届欧洲克罗恩病和结肠炎组织大会（ECCO）上，透露了PRA023在两项针对溃疡性结肠炎与克罗恩病患者的两项2期临床研究中取得的积极结果：在治疗中重度溃疡性结肠炎的随机双盲2期ARTEMIS-UC临床试验显示：在治疗中重度溃疡性结肠炎的随机双盲2期临床试验中，PRA023达到主要终点。即用药12周治疗后，PRA023组中26.5%的患者达到临床缓解的主要终点，安慰剂组仅为1.5%；36.8%的患者达到内镜改善的次要终点，安慰剂组仅为6.0%。在治疗中重度活动性克罗恩病（CD）患者的开放标签2a期APOLLO-CD临床试验显示：在PRA023组中49.1%的患者达到临床缓解的主要终点，安慰剂组仅为16%；26.0%获得内镜缓解，安慰剂组仅为12%。公司计划在2023年晚些时候将PRA023推进到UC和CD的3期试验。

Prometheus还为PRA023开发了一种3-SNP PCR 伴随诊断试剂。因为TL1A是GWAS显示的首批靶标之一，与不同患者群体中发生IBD的风险在遗传上相关。外周血细胞携带TNFSF15风险SNP的患者，相比于未携带风险SNP的患者，TL1A的表达水平更高，他们更有可能对抗TL1A治疗产生反应。

TEV-48574

梯瓦制药 的TEV-48574同样是一款TL1A单抗，但其开发进度则落后于辉瑞和Prometheus。TEV-48574最早开始的临床试验是针对哮喘的，2022年3月，FDA NEWS报道梯瓦已经停止了TEV-48574的2期用于哮喘患者的研究试验，因为此前中期结果表明该治疗不太可能提供显著益处。2022年8月，针对克罗恩病和溃疡性结肠炎适应症的 II期临床研究RELIEVE UCCD ，2022年8月在美国完成 首例受试者的入组工作，计划招募 280名受试者，预计于2024年H2完成。

AMG 966

AMG 966是安进设计的TNFα/TL1A双特异性免疫球蛋白候选治疗药物，基于人类遗传数据和TL1A抑制在非临床模型中的潜力，以及TNFα抑制剂在IBD中的既定疗效。然而2021年发表于Frontiers in Immunology 的数据显示，在健康志愿者的首次人体临床研究中，AMG 966在54名受试者中的53名（98.1%）中引发了抗药物抗体（ADA）。体外研究表明，在某些药物与靶标比例下，AMG 966与TNFα和TL1A形成大型免疫复合物，部分恢复无糖基化Fc结构域结合FcγRIa和FcγRIIa的能力，导致ADA的形成。除了针对AMG 966的ADA外，还在服用AMG 966的受试者的血清中检测到内源性TNFα抗体。这表明，在治疗和靶点之间形成免疫复合物会导致耐受性丧失并引发针对靶标的抗体反应。由此看来，靶向TNFα/TL1A的双特异性抗体开发可能并非理想策略，AMG 966目前已经终止。

SUMMARY

小结

RVT-3101能否被罗氏收入囊中，未来RVT-3101和PRA023究竟谁会成为FIC的TL1A抗体都让大家拭目以待。此外，中国的炎症性肠病药物多来自于MNC药物的引进，但现在也有国内药企管线迅速跟进，国内尚无公开的TL1A抗体在研项目，看到MNC正在重金布局该领域，或许能给国内IBD领域的新药开发带来启发。

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