慢加急性肝衰竭的重症监护治疗

慢性急性肝衰竭（ACLF）是一种临床综合征，定义为肝功能急性恶化，与需要重症监护支持的肝外器官衰竭相关，并与高短期死亡率相关。ACLF 已成为肝硬化和慢性肝病患者死亡的主要原因。ACLF 具有独特的病理生理学，其中全身炎症发挥关键作用；这为新疗法奠定基础，其中一些疗法目前正在进行临床试验。重症监护病房 (ICU) 治疗与一般 ICU 人群在某些器官衰竭中应用的治疗相似，但在其他器官衰竭中具有独特的差异特征。对于预后不良的患者，重症监护管理策略和肝移植（LT）选择应与徒劳的考虑相平衡。如今，LT 是唯一可以从根本上改善 ACLF 患者长期预后的挽救生命的治疗方法。这篇叙述性综述将提供对当前对 ACLF 的理解的见解，重点是重症监护管理。

核心信息

慢性急性肝衰竭（ACLF）是一种临床综合征，定义为肝功能急性恶化，与需要重症监护支持的肝外器官衰竭相关，并与高短期死亡率相关。ACLF 已成为肝硬化和慢性肝病患者死亡的主要原因。对于预后不良的患者，重症监护管理策略和肝移植的选择应与徒劳的考虑相平衡。本文提供对当前对 ACLF 的理解的见解，重点是重症监护管理。

介绍

传统上，肝硬化病程的特征是代偿状态和失代偿状态，分别基于是否存在任何并发症，即腹水、肝性脑病（HE）、胃肠道高血压出血或黄疸。慢性肝衰竭（ACLF）是指可能患有代偿性或失代偿性肝硬化的肝硬化患者亚组，由于已确定或未确定的急性诱发事件，这些患者在急性失代偿（AD）后会迅速进展，从而发展为器官衰竭以及高短期死亡率。本文将提供对 ACLF 当前理解的见解，重点是重症监护管理。  

临床特点

定义

已经提出超过 13 个不同的 ACLF 定义，主要基于个人经验或共识协议。目前ACLF有四种广泛使用的定义。本文主要基于欧洲肝脏研究协会-慢性肝衰竭 (EASL-CLIF) 联盟 提出的提案，该联盟将 ACLF 定义为“以肝硬化 AD、OF(s) 和高短期死亡率为特征的综合征。AD 被定义为出现腹水、HE、胃肠道出血和/或细菌感染。ACLF 可能发生在有或没有 AD 病史的患者中。OF（肝脏、肾脏、大脑、凝血、呼吸、循环）由原始 CLIF-SOFA 评分（适用于肝脏患者的序贯器官衰竭评估量表）或其简化版本 CLIF-C OF评分定义”）。高短期死亡率（即28天死亡率≥15%）的定义源自一般人群中与严重脓毒症相关死亡率。  

诊断标准、ACLF 等级和死亡率

CANONIC 研究是一项专门为制定 ACLF 诊断标准而设计的前瞻性研究，该研究中的患者死亡率与 OF 的存在和数量有关。此外，肾功能障碍（血清肌酐为 1.5–1.9 mg/dL）和/或脑功能障碍（1–2 级 HE）与单次 OF 相关时，被发现可以预测 28 天死亡的风险。根据 OF(s) 的存在、肾和/或脑功能障碍以及短期死亡率，定义三类 ACLF。

相反，没有 ACLF 的 AD 患者可能会遵循 3 种不同的轨迹：

(a) 稳定的失代偿性肝硬化 (DC) 亚表型（90 天时不再再入院）；

(b) 不稳定的 DC 亚表型（90 天时再次入院次数≥ 1 次，与 ACLF 无关）；(c) ACLF 前亚表型（90 天随访期内发生 ACLF）。在 ACLF 的不同器官和系统衰竭中，最常受影响的器官或系统是肾脏（56% 的患者），其次是肝脏（44% 的患者）、凝血（28% 的患者）、大脑（24 % 的患者）、循环系统（17% 的患者）和肺部（9% 的患者）。肾衰竭是 1 级 ACLF 中最常见的 OF。肝衰竭是 2 级 ACLF 中最常见的 OF。对于 3 级 ACLF，所有 OF 的患病率都很高。根据 EASL-CLIF 联盟的定义，ACLF 患者的 28 天死亡率在 20% 至 75% 之间，并且与 OF 的数量密切相关。  

临床历程

ACLF 具有动态过程和可逆性的潜力。事实上，在 CANONIC 研究中，50% 的患者经历了改善或缓解，而大约三分之一的患者经历了稳定的病程，而 20% 的患者病情恶化。不出所料，轨迹主要与初始 ACLF 状态有关，初始 ACLF-1 的分辨率较高。值得强调的是，大多数 ACLF 1-2 级患者并不在重症监护室 (ICU)。据报道，ACLF 消退患者的 28 天无移植死亡率为 6%，最终 ACLF-1 患者为 18%，最终 ACLF-2 患者为 42%，最终 ACLF-3 患者为 92%。无论最初的 ACLF 等级如何。大多数患者 (81%) 的临床轨迹可以在第 3-7 天预测。无 ACLF (89.6%) 和 3-7 天 ACLF-1 (78.7%) 的患者的 28 天估计生存率较高，而 ACLF-2 (42.9%) 和 ACLF-3 (12.8%) 的患者则较低。 ）在 3-7 天。总而言之，这些数据表明 ACLF 具有可逆性的潜力，并且 ACLF 等级的增加可能与肝脏再生能力有限以及持续的肝外 OF 相关。  

预后评分

有几种支持临床实践的预后工具可供使用（参见补充材料：补充表2）。CLIF-C ACLF 评分能够对重症监护环境中的患者进行动态风险分层，并被证明有助于考虑和列出进行肝移植 (LT) 的患者、提前出院或在缺乏情况下确定持续 ICU 支持护理的徒劳性肝移植。与CLIF-C ACLF评分相比，终末期肝病（MELD）评分模型低估了患者死亡风险20%~30%，这表明使用MELD评分进行LT的器官分配对ACLF患者严重不利。ACLF 分级系统和 CLIF-C ACLF 评分允许采用逐步算法来合理管理 ACLF 患者。APASL ACLF 研究联盟 (AARC) 评分基于 APASL 对 ACLF 的定义，这可能会低估这种情况的诊断。北美终末期肝病研究联盟 (NACSELD) 评分包括代表晚期循环、肾、脑和通气衰竭的标准。该分数可能最适合用于解决积极重症监护无效的问题。中国重症乙型肝炎研究组 (COSSH) ACLF 评分包括与乙型肝炎病毒 (HBV) 感染相关的 ACLF 患者死亡的特定危险因素，其应用不应扩大到非乙型肝炎人群。这些分数均未达到 ≥ 0.8 的 c 统计量，这表明预后模型非常出色。因此，所有模型只能被认为在临床上有用，但它们需要使用客观、可验证和连续变量进行额外的建模和细化。  

病理生理学考虑

肝硬化相关免疫功能障碍：迈向 ACLF 新范式  

免疫缺陷和全身炎症是肝硬化相关免疫功能障碍（CAID）的两个关键组成部分，并且它们都存在于ACLF患者中。免疫缺陷]影响先天性和获得性免疫反应，并导致感染风险增加。全身炎症被认为是 ACLF 中单个或多个 OF 的主要驱动因素，通过两种不同的机制：免疫病理学，即对组织的直接损伤，和免疫代谢，即能量失衡。全身炎症的关键组成部分是肠-肝轴的破坏，其定义是生态失调、肠道屏障受损和细菌易位增加的组合。全身炎症通过细胞因子的大量释放、细胞死亡的免疫原性形式的激活、氧化应激的加剧与器官特异性机制（例如门静脉高压（PH）、有效动脉血容量和高氨血症）一起发挥作用，以及免疫效应细胞的更大招募和激活，与严重脓毒症类似。  

ACLF 中感染的重要性（图2）

细菌感染 (BI)是肝硬化患者 AD的常见原因，并且在ACLF患者中被过度表现为促发事件。在 CANONIC 研究中，BI 在三分之一的病例中触发 ACLF；NACSELD 研究报告了较低的比率 (17-24%)。对来自全球 6 个地理区域的 1175 名 DC 和入院时患有 BI 或院内感染的患者进行的分析显示，BI 相关 ACLF 的总体发生率为 48% 。自发性细菌性腹膜炎 (SBP) 和肺炎更常诱发 ACLF。值得注意的是，BI 在随后发生 ACLF 的患者中更常见于院内。BI 不仅是 ACLF 的常见触发因素，而且也是极其常见的并发症。大约一半的非感染 ACLF 患者在诊断后 4 周内出现 BI。由多重耐药 (MDR) 细菌引起的BI 通常与 ACLF 的发展相关。多重耐药菌 (MDRO) 的流行率在不同国家和中心以及不同时间之间存在很大差异。MDRO 更常见于 ICU、医院内事件以及近期住院（< 3 个月）的患者中。与敏感菌株引起的BI相比，MDRO引起的BI与较低的解决率、较高的感染性休克和ACLF发生率以及较高的短期死亡率相关，特别是在经验性抗生素策略不充分的情况下。MDRO 的直肠定植是 ICU 肝硬化患者的相关问题，短期内存在败血症的潜在风险。及时诊断和治疗感染至关重要。侵袭性真菌感染 (IFI)，最常见的是侵袭性念珠菌病 (70-90%) 和曲霉菌病 (10-20%)，可使 ACLF 病程复杂化（肝硬化培养阳性感染中 3-7%），并导致 28 天死亡率较高 (> 45%)。质子泵抑制剂 (PPI) 与 BI（即 SBP）的较高风险和 SBP 患者的短期不良结局相关，特别是对于那些服用高日剂量、HE 和急性肾损伤 (AKI) 的患者。  

临床背景

肝脏在代谢稳态中发挥着核心作用，受胰腺、甲状腺和肾上腺分泌的激素调节。因此，ACLF 可能引起多种代谢和内分泌紊乱，使临床病程复杂化。  

血糖控制

肝硬化患者通常存在胰岛素抵抗。发生 ACLF 的患者可能会出现高血糖，这对病程是有害的。与急性肝衰竭（ALF）不同，低血糖不太常见，可能是由于伴随高胰高血糖素血症所致。因此，尽管没有研究探索 ACLF 患者血糖水平的最佳目标，但将血清血糖目标控制在 110-180 mg/dL 至关重要。没有证据支持非常严格的血糖控制（80-109 mg/dL），这反过来可能会增加低血糖的风险。  

营养

肌肉减少症和虚弱可能会增加患有 PH 的 ACLF 患者的发病率和死亡率风险。肝硬化典型的加速饥饿因PH而加剧，导致肠道蠕动受损、腹水、营养吸收减少、蛋白质丢失性肠病、不适当的饮食蛋白质限制、住院、HE和胃肠道出血。只要有可能，建议这些患者通过间接量热法直接测量静息能量消耗。由于ACLF缺乏可靠的数据，建议遵循肝硬化危重患者的营养支持指南。应在早期阶段引入口服喂养或肠内营养，但对于误吸风险高的患者（例如，III/IV 级 HE 患者）或微误吸风险（例如 II 级 HE 患者），建议谨慎。对于患有（未出血）食管静脉曲张的患者插入鼻胃管进行肠内喂养并不是禁忌，并且出血风险较低。然而，急性胃肠道出血后，建议停止肠内营养48-72小时。对于无法通过口腔满足营养需求或气道未受保护的患者（例如 3-4 级 HE 患者），必须引入肠外营养。值得注意的是，与早期开始相比，无肝硬化患者入ICU后较晚开始肠外营养与更快的恢复和更少的并发症有关。口服支链氨基酸 (BCAA) 对非危重肝硬化患者的 HE 具有有益作用，但对死亡率、生活质量或营养参数没有影响。它们在 ACLF 中的作用尚不清楚。营养支持的目标是每天供应 20-30 kcal/kg 体重，并在从急性期到恢复阶段的病程中逐渐增加，以及 1.2-1.5 g 蛋白质/kg 理想体重/天。使用经过腹水校正的实际体重被认为是安全的。  

凝血

临床背景

危重肝硬化患者在无效止血和过度凝血之间存在脆弱的、连续的再平衡，即再平衡止血。这些患者的初次止血、二次止血和纤溶功能受损，促凝血因子和抗凝血因子的循环水平降低，导致出血和血栓并发症的净风险增加。目前还没有调查纠正 ACLF 患者止血的治疗干预措施的随机对照试验 (RCT) 。  

证据

虽然 AD 患者的凝血酶生成 (TG) 过多，但 ACLF 患者的 TG 可能与健康对照相似，这可能因纤溶的同时动态变化而变得复杂。与 AD 患者相比，患有脓毒症和/或任何 OF 的 ACLF 患者的血栓溶解时间较长，这可能是器官内微血栓形成背后的操作机制，可使 OF 恶化。ACLF危重患者的出血大多是由PH引起的，治疗目标应该是降低门静脉压力而不是纠正凝血参数。传统的凝血测试（凝血酶原时间，PT，INR和活化部分凝血活酶时间，aPTT）不能准确反映ACLF患者的止血状态，并且与接受侵入性手术的肝硬化患者的术后出血没有相关性。血栓弹力图 (TEG) 和旋转血栓弹力图 (ROTEM) 等粘弹性测试是即时测试，与其他凝血参数相比，可以更好地估计止血平衡。这些对促凝剂和抗凝剂水平的降低以及与血小板和其他血细胞的相互作用敏感，尽管它们对冯维勒布兰德因子 (VWF) 和蛋白 C 系统（需要血栓调节蛋白）不敏感，因此可能低估了止血作用能力。它们的用途可能保留用于指导正在出血且止血失败可能导致出血的患者的输血。它们还被证明可以减少接受侵入性手术的患者对血液制品输注的需求。ACLF患者中手术相关出血并不常见，其风险主要取决于手术的内在风险和操作者的经验。尽管 INR 有所改善，但输注新鲜冰冻血浆 (FFP) 对凝血酶产生的影响可能可以忽略不计，而循环容量的扩大可能会增加门脉高压出血风险和液体超负荷。因此，应避免在没有出血迹象的 ACLF 患者中使用 FFP 方案。在非门脉高压原因引起的出血的情况下，包含因子 II、VII、IX、X 的凝血酶原复合物浓缩物 (PCC) 可能比 FFP 更适合用于紧急抗凝逆转。这需要使用 TEG 或 ROTEM 引导的算法进行准确监测，以监测血栓形成的风险，并需要足够的血清纤维蛋白原水平。  

血小板减少症在肝硬化中很常见，尽管 VWF 水平升高可维持体外血小板粘附。血小板计数超过 50× 10 9 /L 与足够的凝血酶形成相关（使用凝血酶的产生作为凝块形成的替代），使得这种体外发现成为活动性出血或手术前预防的实用临床目标。欧洲肝脏研究协会 (EASL) 指南并非专门针对 ACLF 患者，“当血小板计数 > 50×10 9/L或出血时可采用局部止血治疗。对于接受高危手术的患者，如果无法进行局部止血且血小板计数在 20×10 9 /L 至 50 × 10 9之间，可根据具体情况考虑输注血小板浓缩液或 TPO-R 激动剂。 /L，如果无法进行局部止血且血小板计数< 20 × 10 9 /L，则应根据具体情况考虑。在接受侵入性手术的肝硬化患者中，不鼓励常规纠正纤维蛋白原缺乏或使用氨甲环酸来降低手术相关的临床相关出血率。如果出现出血，从肝硬化患者的治疗方法推断，ACLF患者可以采用限制性输血策略（血红蛋白目标为7g/dL）以避免PH升高，但有心血管风险的患者除外因素。最后，肝硬化患者发生深静脉血栓 (DVT)/肺栓塞 (PE) 的风险很高，而急性 ACLF 患者的风险可能会增加。因此，建议有 DVT/PE 风险的患者（根据临床预测评分）使用低分子肝素进行血栓预防，而无禁忌症，例如近期或活动性出血以及明显的血小板减少症。  

肾

临床背景

超过一半的 ACLF 患者观察到 AKI。此外，大量肝硬化患者还患有慢性肾脏病（CKD）（即 IgA 肾病、糖尿病或高血压肾病），这又增加了一层复杂性。AKI 与较高的发病率和死亡率以及 LT 后 CKD 发病率的增加相关。肝硬化患者 AKI 的主要原因是血容量不足导致的低灌注（约 50%），其次是肾脏内在原因（例如急性肾小管坏死，约 30%）和肝肾综合征（HRS，约 20%），这是一种肝硬化患者 AKI 的独特原因，继发于肾脏灌注不足以及强烈的全身炎症反应。不到 1% 的病例继发于肾后梗阻。  

证据

定义

根据最新的定义，AKI是“48小时内血清肌酐（sCr）水平升高≥0.3mg/dL（≥26.5μmol/L），或在以下情况下升高：至少是基线水平的 1.5 倍，并且已知或推测在过去 7 天内发生”。如果有的话，前 3 个月（最接近入院时）的 sCr 值可用作基线 sCr。2012 年之前，HRS 被定义为“一种发生在肝硬化合并 PH 患者身上的综合征，其特征是肾功能受损（sCr > 1.5 mg/dL [132.6 μmol/L]），但没有潜在的肾脏疾病”。从临床角度来看，HRS 分为 1 型 (HRS-1)，定义为 2 周内 sCr 升高 > 2.5 mg/dL [221 μmol/dL]，以及 2 型 (HRS-2)，定义为肾功能更慢性恶化。AKI、 AKI分期、HRS- AKI、HRS-CKD、HRS-AKD 的定义。基线血清肌酐水平：前3个月测量的血清肌酐；对于前3个月内>1值的患者，应使用最接近入院时间的值；对于既往没有血清肌酐值的患者，应使用入院时的基线值。HRS的新定义取代了sCr的截止值（1.5 mg/dL），48小时内sCr增加≥0.3 mg/dL或≥基线水平的1.5倍或尿量≤0.5 mL/kg/h为≥6小时。这使得对 sCr 水平正常但肾滤过量减少的患者能够及早识别和治疗，例如女性、老年患者和肌少症患者（肝硬化中很常见）。HRS-1 已更名为 HRS-AKI，以区别于慢性类型 HRS-2，现已更名为 HRS-CKD。

特利加压素和白蛋白

对于 HRS-AKI，一线治疗基于使用白蛋白（20% 人白蛋白，20-40 g/天）和血管收缩剂（特利加压素、去甲肾上腺素、米多君和奥曲肽）。在患有 HRS-AKI 的 ACLF 患者的生存方面，特利加压素显示出优于去甲肾上腺素的效果。与推注相比，连续输注特利加压素的副作用较少。缓解定义为完全缓解（sCr 恢复至基线水平 0.3 mg/dL 以内的水平）或部分缓解（AKI 阶段回归，sCr 降低至基线水平以上 ≥ 0.3 mg/dL）。在 33-81% 的患者中观察到特利加压素完全逆转 HRS-AKI，对于更严重的 ACLF，逆转率较低。部分缓解的患者应继续接受特利加压素治疗，直至完全缓解或最长持续时间为 14 天。一旦停止治疗，HRS-AKI 复发的几率可能高达 20%，并且重新治疗通常是有效的。特利加压素最令人担忧的不良反应包括缺血事件（例如指梗塞、肠道缺血、脑缺血）、呼吸衰竭和肺水肿。因此，在 ACLF 3 级、基线氧饱和度 < 90%、外周、冠状动脉或肠系膜缺血的情况下，应避免使用特利加压素。建议在开始使用特利加压素之前评估心脏功能。值得注意的是，由于缺血事件或呼吸衰竭的发生可能使潜在或列出的患者不适合接受 LT，因此对于高度优先接受 LT 的患者（例如，MELD ≥ 35），特利加压素的益处不应超过其风险。

肾脏替代治疗

尽管酸中毒和其他代谢驱动因素（体液超负荷、钠失衡和 HE）的综合作用可能会提前开始 RRT，但肾脏替代治疗 (RRT) 的实施时机仍存在争议。对于具有多种 OF 可逆沉淀的患者或非 HRS-AKI 患者，RRT 可以代表通往 LT 的桥梁。然而，HRS-AKI 和非 HRS-AKI 的区别并不总是那么简单。由于该患者面临常见的血流动力学挑战，建议采用连续 RRT (CRRT) 模式（连续静脉-静脉血液透析滤过 [CVVHDF] 或持续低效透析 [SLED]）。根据患者的临床和生理状态，可以使用多种药物（肝素、依前列醇或柠檬酸盐）来实现抗凝。在表现出高凝状态和滤器凝血的 ACLF 患者中，只要密切监测酸碱平衡和电解质，柠檬酸盐的使用似乎是安全的。  

肝移植

EASL 指南建议，如果 HRS-AKI 对治疗无反应，应考虑 LT。  

脑

临床背景

HE 是 ACLF 最常见的神经系统并发症。这是继发于全身炎症反应情况下的高氨血症。有必要排除颅内出血和中风、失代偿性糖尿病、精神问题和酒精相关性痴呆。血氨水平升高在 HE 中很常见，尽管许多血氨水平升高的患者不会患有 HE；另一方面，正常的氨水平与 HE 的诊断不相容。与较低的 HE 等级 相比，III-IV 级 HE 等级（West Haven 分类）与较高的院内死亡率相关。ACLF 中 HE 的治疗源于慢性环境。  

证据

气道、呼吸、循环、电解质、血糖和氨

如果格拉斯哥昏迷评分 (GCS) ≤ 8（或 HE III-IV 级），建议进行气管插管以降低误吸风险。应避免使用苯二氮卓类药物进行镇静。应监测并纠正低血糖和低钠血症。氨水平的降低反映了对治疗的反应，尽管临床改善通常明显落后于氨的变化。  

诱发因素的治疗

由于 BI 是 HE 的常见触发因素，因此应该紧急进行感染筛查和开始经验性抗生素治疗。应停止使用利尿剂，纠正血管内容量不足，并寻找胃肠道出血和滥用消遣性或治疗性药物，例如苯二氮卓类药物、氟哌啶醇和酒精。  

具体疗法

氨靶向药物

乳果糖目前是治疗肝硬化患者 HE 的主要手段，因为它通过在结肠中将氨转化为铵来减少氨的吸收。通过灌肠给药可能在临床上有效，但肠梗阻通气患者通过鼻胃管给药可能耐受性较差。肠内聚乙二醇可能是一种替代品。利福昔明、一种不可吸收的抗生素、苯乙酸鸟氨酸、L-鸟氨酸-L-天冬氨酸和苯丁酸甘油酯的使用尚未在 ACLF 环境中进行测试。对于难治性高氨血症，CRRT 可能有用，如 ALF 患者所示。  

白蛋白、白蛋白透析和血液吸附技术  

白蛋白输注是有益的，特别是对于利尿剂诱发的 HE 患者，尽管在 ACLF 中没有明确的证据。使用分子吸附再循环系统 (MARS) 进行体外白蛋白透析 (ECAD) 可以改善 ACLF 患者的难治性 HE，但生存率没有明显提高。尽管 ALF 患者的数据并不乐观，但尚无关于在 ACLF 环境中使用细胞因子吸附剂 Cytosorb ®的数据。  

肺

临床背景

肝硬化危重患者由于多种原因而面临发生呼吸衰竭的风险，这些原因可能是也可能不是直接由肝硬化和 ACLF 引起的。这些包括微生物性和/或吸入性肺炎、超负荷相关的和/或由于肝性胸水和肝肺综合征（HPS）引起的。门脉性肺动脉高压（PPH）不会导致呼吸衰竭，但可能导致右心室衰竭。  

证据

机械通气

ICU 内因呼吸衰竭而需要机械通气 (MV) 的肝硬化患者预后较差，据报道一年死亡率为 89%。尚未专门针对 ACLF 患者进行通气策略和设置的研究，因此应应用一般 ICU 指南。  

肝性胸水

肝性胸水可能以与 SBP 类似的方式感染，应进行培养。腹水引流可能导致胸腔积液同时引流。可以考虑 LT ，但不要考虑经颈静脉肝内门体分流术 (TIPS) ，特别是对于严重 ACLF 患者。可能需要使用肋间引流管进行引流，但考虑到肋间静脉曲张可能会很危险、感染的风险以及移除引流管时持续大量体积流失的风险。然而，胸腔积液的引流通常对于维持气体交换至关重要，因此应在超声引导和专家支持下进行。

微生物性和/或吸入性肺炎

肝硬化患者因脓毒症导致的死亡率增加，尤其是细菌性肺炎。此外，肝硬化与免疫系统功能障碍有关，可导致耶氏肺孢子菌肺炎和肺部真菌感染。  

肝肺综合征和门肺动脉高压

肝肺综合征 (HPS) 和 PPH 是肝硬化引起的肺和/或心脏功能障碍的特殊原因，具有不同的病理生理学原因和临床后果。如果危重肝硬化患者出现不明原因的低氧血症，应寻求 HPS。它与通过肺实质的血管分流有关，并导致动脉氧合异常（定义为在静息坐姿呼吸室内空气时，肺泡-动脉氧梯度升高≥ 15 mmHg，或≥ 20 mmHg，如果年龄 > 64 岁），当直立并通过对比增强经胸超声心动图诊断时情况更糟（在手臂外周静脉注射 10 mL 搅拌盐水后，晚发现左心房或心室中的微泡≥ 3 个心动周期）。扁平呼吸（仰卧位至直立位时呼吸困难恶化）和正位呼吸（站立时 PaO2下降 > 5% 或 > 4 mmHg）在该综合征中很常见，四分之一的 HPS 患者。PPH 是 PH 背景下的肺动脉高压 (PAH) ，任何右侧压力升高的肝硬化患者都应进行检查，并且可能构成肝移植的禁忌症。确诊需要右心导管检查 (RHC) ，显示平均肺动脉压 (mPAP) 增加 > 25 mmHg（继发于肺血管阻力 (PVR) 增加 > 3 dyns/cm 在正常 PA 楔压 (PAWP < 15 mmHg) 的设置下。肝硬化患者肺动脉高压的其他原因包括高流量状态、血管内中心血、舒张功能障碍、阻塞性/限制性肺疾病、睡眠呼吸障碍。没有关于在 ACLF 特定背景下管理这些情况的证据，但可用于诊断和管理这些情况的一般实用指南。PPH和HPS可以共存。在 mPAP > 35 mmHg 和正常 PVR (< 240 dyns/cm)的情况下可以完成安全且成功的 LT 。PAH 靶向治疗治疗 PPH 的多中心随机对照试验和开放标签临床试验最近证明了安全性和有效性。  

ACLF患者的呼吸衰竭和肝移植

大规模移植登记研究报告称，ACLF 患者 LT 前 MV 与 LT 后较差预后相关 。一项小规模研究表明，只要没有活动性感染、FiO2 ≤ 40% 且呼气末正压≤ 10 cmH2O，MV 本身不应构成 LT 的禁忌症。相比之下，据报道，需要移植前 MV 且 PaO2/FiO2 (≤ 200 mmHg) 较低的患者的 LT 后死亡率较高。  

循环

临床背景

肝硬化和肺动脉高压患者的血流动力学评估和管理提出具体挑战。内脏血管舒张可导致中枢性血管内血容量不足，从而导致肾血管收缩以及经常已有腹水、胸腔积液和血管外液体超负荷的患者出现钠和水潴留。此外，患者同时患有收缩性和舒张性心功能不全，并且如前所述，还患有肺静脉或动脉高压。肝硬化心肌病（CCM）定义为未患心脏病的终末期肝病患者的心功能障碍。CCM 是 OF 发病机制以及手术、移植和感染后发病率和死亡率的致病因素或促成因素。心肌损伤标志物（例如脑钠肽 [BNP]、前肽 N 末端激素原 [NT-proBNP] 和心肌肌钙蛋白 [T 或 I]）、高级心脏成像、次最大运动试验、收缩储备对心肌损伤的作用心肌负荷显像、右心室功能障碍标志物和心电图（ECG）异常对改善CCM评估的作用尚未得到证实。心肌病可能是某些疾病状态（例如酒精或血色素沉着病）或先天性（例如 Alagille 综合征）所特有的，并且可能导致OF（例如 HRS-AKI）以及 LT 前后的不良结局。  

证据

液体疗法

对于血容量不足的患者，建议选择晶体溶液作为初始液体选择。白蛋白推荐用于 HRS-AKI、 SBP 和大容量腹腔穿刺术 (LVP) ，也可考虑用于液体复苏。值得注意的是，在 ICU 第 7 天时较高的液体正平衡和液体超负荷可能会增加院内死亡率。  

血管加压药

去甲肾上腺素是ACLF患者的一线血管加压药。有人建议在去甲肾上腺素中添加特利加压素或加压素作为治疗持续性低血压的二线药物，但在肝硬化患者中的证据很少。由于肝硬化患者往往有内脏血管舒张，这使他们长期处于低血压，因此 60-65 mmHg 的中位动脉压 (MAP) 目标是可以接受的，尽管他们的管理应该个性化。应尽早引入评估器官灌注和心脏功能的非侵入性和侵入性方法，以指导液体补充和正性肌力支持。  

类固醇

相对肾上腺功能不全（RAI ）在危重患者中很常见（51-82%）。如果存在难治性低血压、不明原因和/或严重低钠血症、或相对于基线的不明原因和/或持续性低血压，应怀疑这一点。诊断基于促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验和皮质醇水平（δ皮质醇而不是峰值皮质醇）。谨慎建议对血管加压药需求量增加的患者尝试使用 200-300 mg/天的氢化可的松剂量 。  

血清乳酸

严重 ACLF 患者血清乳酸水平升高可能是由于组织灌注不足、肝脏乳酸清除率降低和糖酵解产生增加所致。持续升高的血清乳酸水平可预测因慢性肝病住院的患者、因 ACLF 住院的患者和在 ICU 的肝硬化患者。  

循环衰竭和 LT

在一项细粒度多中心研究中，在 ACLF-3 患者中，LT 前循环衰竭与 LT 后较高死亡率无关。然而，在两项多中心研究中，LT 前升高的乳酸水平与 LT 后死亡率独立相关。  

移植前心脏风险评估

关于 LT 心血管风险评估有普遍共识建议，但目前尚无关于 ACLF 患者移植前评估的指南。当患者是 LT 的潜在候选者但在发生 ACLF 之前尚未被列入名单时，他们需要紧急的移植前检查。如果担心 PPH，则应对心脏功能、心脏瓣膜、CCM 和 RHC 进行无创评估。通过计算机断层扫描血管造影或直接冠状动脉造影进行冠状动脉钙评分来评估冠状动脉疾病（CAD）。即使存在肾功能不全和出血风险升高的 LT 候选者也可以安全地进行血管造影，并且患者应首选经桡动脉入路。如果无法进行冠状动脉成像并且患者处于休克状态（在 ACLF 的情况下表现为心力衰竭），则监测血清肌钙蛋白水平和/或心电图可以构成 LT 清除的简化“压力测试”。  

重症监护管理

临床背景

上面每个 OF 部分都描述了个体 OF 管理（图 5），最近的指南详细回顾了有关该主题的文献,虽然入住 ICU 的肝硬化患者数量有所增加，并且随着时间的推移，他们的预后也有所改善，但此类患者的短期和长期生存率仍然很差。尽管如此，对于指导这些患者入住 ICU 的标准尚未达成共识，但越来越多的人认为，肝硬化本身不应构成将多器官衰竭患者纳入 ICU 的禁忌症。鉴于重症 ACLF 患者的临床病程和预后在 ICU 管理后 2-7 天更容易评估，因此将患者纳入 ICU 护理试验是合理的。对于无法选择 LT 的患者，应在经过几天的事后观察和对干预措施的反应后，考虑确定 ICU 环境中潜在的徒劳或不适当的护理水平。一般来说，在开始重症监护支持后 3-7 天，CLIF-C ACLF 评分 > 70，应该指导有关持续 ICU 支持的潜在无效性的讨论。然而，应该始终考虑到，预后评分本身只能提供部分帮助指导，以确定正在进行的治疗是否适合个体患者。应考虑其他因素，例如虚弱和患者在 ICU 住院期间的临床病程。  

潜在 LT 的评估应成为 ICU 管理的核心

LT 是唯一可以从根本上改善 ACLF 患者长期预后的挽救生命的治疗方法。这种治疗策略的局限性超出本文叙述的范围，而且鉴于供体器官短缺，LT 将仅适用于少数严重 ACLF 患者。然而，早期识别适合接受 LT 的患者至关重要，因为它可以从根本上改变他们的预后。一项关注肝硬化危重患者 LT 流行病学的欧洲研究表明，该适应症的 LT 实践存在差异。这些差异转化为获得挽救生命的治疗的不平等。限制接受 LT 的因素之一是在 ICU 中进行 LT 前检查的能力。事实上，欧洲研究中大多数接受 ACLF-3 移植的患者在他们患有 ACLF-3 时就被列出了。这意味着重症医生需要与移植专家合作，在 ICU 中快速进行 LT 前检查。这在 LT 中心之外也是如此，重症医生需要意识到 LT 可以成为严重 ACLF 患者的一种选择，包括当患者在 ACLF 诊断时不在移植等待名单上时（图 5）。二级护理中心的医生需要知道，此类患者应转诊至 LT 中心进行潜在的紧急 LT。在这方面，尽早进行彻底的病史检查至关重要，特别是当患者面临严重 HE 或因 MV 需要镇静的风险时。直接由患者和/或在家庭成员或亲密人士的帮助下，获取患者完整的病史并进行深入的心理/精神评估，特别是在酒精相关性肝病的情况下，是以下必要的前提：决定进行 LT 前检查。在 ICU 学术医学文献和临床实践中，这一点很容易被忽视和低估。无论是生物标志物、预后评分还是 ICU 护理（ICU 强调复杂、昂贵的侵入性护理和机器驱动的器官支持），都不应该掩盖这项事业的重要性。  

LT 或特定器官支持以外的干预措施

几种人工和生物人工体外肝脏支持系统已在 ACLF 中进行测试。人工体外肝脏支持系统的例子有 MARS、单次白蛋白透析和分级血浆分离和吸附（普罗米修斯）肝脏支持系统。对于 24-48 小时标准药物治疗 (SMT) 难治的 HE 患者，如果有的话，可以考虑使用 MARS 装置，尽管尚未显示出生存获益；至少三个疗程后停止或继续体外治疗的决定应基于对疗效和安全性的仔细的个体临床评估。最近在一项小型随机对照试验中测试了一种专为 ACLF 患者开发的新型肝透析装置 (DIALIVE)，结果表明该装置是安全的，并且其使用与 ACLF 和病理生理生物标志物消退时间的显着缩短有关。这些人工体外肝脏支持系统只能执行肝脏的解毒功能。相比之下，生物人工体外肝脏支持系统可以提供肝脏的合成和解毒功能，但尚未被证明可以提高生存率。后者需要肝细胞来源（人或猪），技术复杂，并引起对异种传播的担忧。血浆置换在 ACLF 患者治疗中的作用正在研究中。正在进行的 APACHE III 期试验将为血浆置换作为改善 ACLF 生存的治疗方法的有效性和安全性提供关键结果。  

肝移植

LT 是 ACLF 患者的有效治疗选择。最近的数据显示，即使对于 ACLF-3 患者，也有明显的生存获益，尽管 LT的道路非常具有挑战性。许多 ACLF 患者没有被列入 LT 名单，因为他们的病情太严重，无法在 LT 中生存。被列入 LT 名单的 ACLF 患者在等待名单 (WL) 上的死亡率很高。在这种情况下，由于后勤原因或由于对 LT 的效用或无用性犹豫不决，列出患者名单也可能会显着延迟。此外，在存在多个 OF 的情况下，LT 的列表可能存在中心特定差异。这些因素在迄今为止发表的研究中引入了选择偏差的维度。由于大部分 ACLF 患者死于 WL，因此该组患者可能需要更好的器官分配规则。ACLF 等级和 ACLF 的具体评分（CLIF-C ACLF 评分） 比 MELD 评分更能准确预测短期结果。事实上，对联合器官共享网络 (UNOS) 数据库的分析清楚地表明，如果 ACLF 等级为 3 级，MELD 评分 < 25 的患者的 WL 死亡率较高。事实上，英国已经推出一项试点计划，为 3 级 ACLF 患者分配特殊级别的器官，以便他们能够快速获得器官。更广泛地实施这些评分可以降低 WL 的死亡率，但需要进一步评估和验证。目前尚不完全清楚何时应将患者视为病重而无法移植以及将LT视为无效的界限。除了高龄、门静脉血栓形成、肝外癌症和严重合并症等一般考虑因素外，LT 还有一些潜在的禁忌症（图6）。值得注意的是，其中许多禁忌症都是基于专家意见；此外，单独采用这些参数都不能区分 LT 后的结果。结合基线特征和 ICU 特定变量，已经开发了两种预后模型，需要进一步验证。ACLF-3 移植模型 (TAM) 评分是在欧洲开发的，用于定义 ACLF-3 患者移植后的死亡风险。死亡率的独立预测因子为年龄 > 53 岁、动脉乳酸 > 4 mmol/L、PaO2 /FiO2比值 < 200 mmHg 且需要 MV，以及白细胞计数< 10 × 10 9 /L 。这是分类评分，评分≥2，定义 LT 后死亡的高风险。Sundaram 急性慢性肝衰竭肝移植模型（SALT 模型）在美国开发，并在欧洲得到验证。它包括年龄、两种正性肌力药物的使用、呼吸衰竭、糖尿病和体重指数，以及 2 级和 3 级 ACLF LT 后死亡的所有危险因素。然而，是否提供 LT 的决定通常很复杂，并且需要多学科的专业知识；选择患有肝外 OF 的病情严重的患者进行 LT 与其说是科学，不如说是艺术，并且取决于不同变量的组合。正在进行的全球 CHANCE 研究 [NCT04613921] 旨在解决几个尚未解答的问题，以更好地定义 LT 对 ACLF 患者的作用。为了患者/护理人员的舒适度，在 ACLF 早期整合姑息治疗原则非常重要。在缺乏既定指南的情况下，未来的研究应该评估对 ACLF 患者等待名单死亡率和生活质量的影响，无论名单状态如何。  

观点和结论

ACLF 与 DC 不同的临床实体的认识及其诊断和预后标准的验证改变了我们对肝硬化发展轨迹的理解。它为及早识别死亡高风险和需要重症监护的患者提供了框架，明确了那些不可能生存的患者持续重症监护的徒劳性，优先考虑接受 LT 的患者，并识别那些不可能通过 LT 生存的患者。人们认识到 ACLF 具有独特的病理生理学，其中全身炎症发挥着关键作用，这为新疗法奠定了基础，其中一些疗法现已进入临床试验。这些新发展已经对临床护理、公共政策和医疗保健成本产生影响。  

Fig. 4 Definition of AKI, AKI stages, HRS-AKI, HRS-CKD, HRS-AKD . Adapted from Refs. Baseline serum creatinine level: serum creatinine measured in previous 3 months; in patients with > 1 value within previous 3 months, the value closest to time of hospital admission should be used; in patients without a previous serum creatinine value, the value on admission should be used baseline AKI acute kidney injury, HRS hepato-renal syndrome, ICA international club of ascites, CKD chronic kidney disease, AKD acute kidney disease, FENa fractional excretion of sodium, eGFR estimated glomerular filtration rate

Fig. 5 Specificities of management of patients with ACLF in ICU. *Scant data to inform their use in ICU setting. ICU intensive care unit, PE plasma exchange, ACLF acute-on-chronic liver failure, LT liver transplantation, HPS hepato-pulmonary syndrome, HRS-AKI hepato-real syndrome-acute kidney injury, PPH porto-pulmonary hypertension, HE hepatic encephalopathy, GCS Glasgow come score, CRRT continuous renal replacement therapy,AUD alcohol use disorder, CT computed tomography.

肝移植治疗ACLF，短期死亡风险较高的ACLF患者的1年生存率可> 80%，这为移植获益提供了证据。目前的器官分配系统低估了3级ACLF患者的死亡风险。严重虚弱、持续败血症、感染情况下适当抗菌治疗< 48-72小时，或活跃的不受控制的出血应被视为延迟lt的原因。可能与lt后死亡率高风险相关的OFs严重程度阈值是PaO2/FiO2 < 150 mmHg、高去甲肾上腺素剂量> 1 μg/kg/min、和/或血清乳酸水平≥4 mmol/L，并应考虑潜在禁忌症。

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