基准医疗PulmoSeek Plus助力肺结节精准诊断 | The Lancet Digital Health（IF 30.8）

肺癌的早期诊断仍然是一个世界难题。临床亟需一种稳定、灵敏、无创的能“精准判定”肺结节良恶性的工具。

近日，由基准医疗与广州医科大学附属第一医院何建行教授、梁文华教授团队等24家中心共同合作开发，运用外周血cfDNA甲基化标志物、临床信息和影像学特征构建了肺结节良恶性分类模型，用于肺癌的早期诊断。

该研究成果“Accurate classification of pulmonary nodules by a combined model of clinical, imaging, and cell-free DNA methylation biomarkers: a model development and external validation study”已在国际顶级学术期刊The Lancet Digital Health(影响因子30.8)上正式发表。

研究亮点

迄今为止，在已公开发表的基于cfDNA甲基化技术进行肺结节良恶性鉴别诊断的研究中，本研究纳入样本量最大、入选中心最多。

国际首个联合cfDNA甲基化标志物、临床信息和影像学特征用于机器学习建模并开发的多模态诊断模型（PulmoSeek Plus模型）用于肺结节良恶性鉴别。

在不同的临床场景（不同大小、不同类型肺结节亚组）均有优异的诊断性能（PulmoSeek Plus模型AUC达0.91，整体敏感性为0.98，对5-10mm不确定结节敏感性为0.99，对亚实性结节敏感性为1.00）和潜在临床应用价值。

PulmoSeek Plus 模型“三分法”定义肺结节风险，协助5-10mm不确定结节分流管理。

研究设计

本项前瞻性采样、回顾性盲法评估（PRoBE）临床研究在国内24家医院累计纳入1380例施行肺结节切除术并获得病理确诊的5-30mm肺结节患者，同时采集临床信息、术前外周静脉血和胸部CT DICOM数据。在模型训练阶段（训练集Training set）、验证阶段（内部验证集Validation set 1）和独立盲法验证（外部验证集Validation set 2）三个阶段，共计入组1076例肺癌和304例非肺癌入组者的血液样本。外部验证集来自于“钟声计划”部分受试者数据。

图1. 研究设计  

多种肺结节分类模型的建立及性能比较

为了论证cfDNA甲基化与LDCT影像学特征结合能发挥互补作用，本研究建立了三种模型：基于临床和影像学特征的肺结节良恶性分类模型CIBM（clinical and imaging biomarkers），基于影像学特征的肺腺癌浸润分类模型IBMI（imaging biomarkers model for invasiveness differentiation）和联合cfDNA甲基化标志物、临床和影像学特征的肺结节良恶性分类模型PulmoSeek Plus。

PulmoSeek Plus模型：基于CIBM（影像学特征+临床特征）和PulmoSeek（cfDNA甲基化）的评分，应用逻辑回归算法，在258例训练集中建立联合模型PulmoSeek Plus，并在283例外部独立验证集评估其综合诊断性能。

图2. 模型构建（CIBM、IBMI和PulmoSeek Plus）

研究结果

1.基于影像学标志物的肺结节分类模型--CIBM和IBMI模型

针对肺结节良恶性鉴别和早期肺腺癌浸润分类（区分原位腺癌/微浸润腺癌和浸润腺癌）这两个关注点，本研究以CT影像学特征为基础分别构建了CIBM模型和IBMI模型。CIBM模型由1个临床特征和9个影像学特征构成，其在两个验证集的AUC均达到0.85。另IBMI模型（IBMI模型由12个影像学特征构成）也展示了一定的肺腺癌浸润分类检测性能（AUC达0.89，敏感性0.80，特异性0.81）。提示影像学特征有助于肺结节类型鉴别诊断。

2.PulmoSeek Plus模型的开发及综合诊断性能

为了证实cfDNA甲基化和CT影像特征有1+1>2的效果，本研究开发了新的肺结节良恶性分类模型PulmoSeek Plus：PulmoSeek模型+CIBM模型→PulmoSeek Plus模型。在合并的541例训练集和验证集，相较于单独的PulmoSeek模型和CIBM模型，PulmoSeek Plus联合模型的综合诊断得到显著提升，AUC提升5%，准确率提升约5%，敏感性提升约5-6%。

图3. PulmoSeek Plus模型在训练集、验证集和合并集中的ROC曲线

该模型对各期肺癌的敏感性≥95%，整体敏感性为0.98（0.97-0.99；n=423），对早期肺癌（0/I期）敏感性为0.98（0.96-0.99；n=390）；对不同大小恶性结节的敏感性≥98%，整体敏感性为0.98（0.97-0.99；n=423），对不确定结节（5-10mm）敏感性为0.99（0.96-1.00；n=123）。

图4. PulmoSeek Plus模型在早期肺癌和小结节中的检测灵敏度

值得注意的是，当发病率为10%时，该模型校正后的阴性预测值（NPV）高达1.0。提示PulmoSeek Plus模型在临床“排阴（rule-out）”用途时，有望更好地避免良性肺结节的过度诊疗及医疗支出。

表1. CIBM、PulmoSeek和PulmoSeek Plus模型性能  

3.PulmoSeek Plus模型“三分法”定义肺结节风险，协助5-10mm IPN分流管理

为了兼顾“排阴（rule-out）”和“确阳（rule-in）”的临床需求，本研究同时应用PulmoSeek Plus的两个cut-off（高灵敏度/低特异性 vs. 高特异性/低灵敏度）将不确定结节（IPN, 5-10mm）重新分类成低风险、中风险和高风险。若PulmoSeek Plus 模型判为低风险结果，则建议参与者不需进行侵入性诊断，而是进行常规的年度 LDCT 监测。相反，若PulmoSeek Plus判为高风险结果，则建议参与者直接进行手术或活检。若PulmoSeek Plus判为中风险，则建议参与者接受密切的 LDCT 监测随访。

结果表明，在541例合并数据集里，利用PulmoSeek Plus模型“三分法”重分类可减少89%的良性结节不必要的侵入性检查/手术、避免73%的恶性结节被延误治疗；只有1%的恶性结节被错判为低风险、11%的良性结节被错判为高风险。

由于不确定结节在临床实践中非常难判定良恶，本研究将5-10mm的小结节定义为不确定结节，利用PulmoSeek Plus模型“三分法”重分类可减少85%的良性结节不必要的侵入性检查/手术、避免72%的恶性结节被延误治疗；只有1%的恶性结节被错判为低风险、15%的良性结节被错判为高风险。

结果表明，PulmoSeek Plus模型在不同的临床场景有较优异的诊断性能，即使对不确定结节（IPN, 5-10mm）也保持优异的综合性能。

图5. PulmoSeek Plus模型“三分法”定义肺结节风险

总结

本研究通过机器学习创新地整合了cfDNA 甲基化生物标志物、临床和影像特征，建立了多模态联合诊断模型 PulmoSeek Plus，可显著提高早期恶性肺结节的检出率，避免良性肺结节的过度诊疗，有利于辅助临床诊疗决策，助力于肺癌的早发现、早治疗。

参考文献： He J, Wang B, Tao J, et al. Accurate classification of pulmonary nodules by a combined model of clinical, imaging, and cell-free DNA methylation biomarkers: a model development and external validation study. Lancet Digit Health 2023; published online Aug 9. https://doi.org/10.1016/S2589-7500(23)00125-5 原文链接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589750023001255

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