标准解读丨《世界卫生组织结核病整合指南模块1：结核病预防性治疗》解读

文章来源：中国防痨杂志，2023，45(8)：723-727

doi：10.19982/j.issn.1000-6621.20230199

作者：郭同磊，辛赫男，高磊

作者单位：

中国医学科学院/北京协和医学院病原生物学研究所，北京 100730

通信作者：高磊

基金资助：

中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-037)

摘要

2020年2月25日，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发布WHO consolidated guidelines on tuberculosis: module 1: prevention: tuberculosis preventive treatment(简称《2020版指南》)，并发布实施手册，其中包含《2020版指南》实施的具体细节，为指南意见的实施提供指导。《2020版指南》整合了自2018年WHO发布Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management 以来的最新研究证据，更新了部分推荐意见。笔者现对《2020版指南》进行介绍，对其形成的重点推荐意见加以解读，希望为我国结核病预防性治疗工作提供参考与借鉴。

关键词：分枝杆菌，结核；感染；预防和防护用药；总结性报告(主题)

结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)是指人体在感染结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)后对其抗原刺激产生的一种无活动性结核病临床症状和影像学证据的持续性免疫应答状态。据估算，全球现有1/4的人口感染MTB，最终5%~10%的感染者可能发展成结核病，因此，LTBI人群是一个庞大的潜在“患者库”，会源源不断产生新病例。针对LTBI高危人群开展结核病预防性治疗(tuberculosis preventive treatment，TPT)是世界卫生组织(World Health Organization，WHO)为实现“终止结核病流行”战略目标而提出的重要防控措施之一。

WHO在2015年发布Guidelines on the mana-gement of latent tuberculosis infection(简称《2015版指南》)，提出了对LTBI高危人群开展检测、治疗和管理等方面的建议。2018年，为了进一步推动LTBI干预工作，WHO发布Latent tuberculosis infection：updated and consolidated guidelines for programmatic management(简称《2018版指南》)，指导各个国家如何制定LTBI干预策略，指南制定重点考虑了特定风险人群进展为活动性结核病的风险、结核病的流行病学特征和负担、资源的可获得性和公共卫生收益等因素。

2020年2月25日，WHO发布WHO consolidated guidelines on tuberculosis：Module 1：prevention：tuberculosis preventive treatment(简称《2020版指南》)，整合了自《2018版指南》发布以来的最新研究证据，再次强调TPT对于结核病防治的重要性，更新了部分推荐意见，以提高其推荐意见的清晰度和全球适用性，重点对于TPT的目标人群、LTBI的检测及排除活动性结核病的流程，以及TPT方案选择等3个方面提出18项推荐意见，并发布实施手册，为指南意见的实施提供指导。笔者现对《2020版指南》进行介绍，并对其形成的推荐意见加以解读，旨在为我国TPT工作提供参考与借鉴。

一、 推荐意见

(一)鉴定TPT目标人群(推荐意见1~10)

1.HIV感染者(推荐意见1~4)：《2020版指南》基本维持了《2018版指南》对于HIV感染者目标人群的推荐意见：
(1)发生活动性结核病风险较低的成人和青少年HIV感染者，应接受TPT作为HIV综合治疗及管理的一部分内容。无论机体免疫抑制程度如何，即使无法进行LTBI检测，也应给予HIV感染兼抗逆转录病毒治疗(anti-retroviral therapy，ART)者、孕妇和既往接受过结核病治疗者TPT(强推荐)；
(2)年龄<12个月的HIV感染者，如果与结核病患者接触，根据适当的临床评估或根据国家指南排除患有活动性结核病，应接受TPT(强推荐)；
(3)对于年龄≥12个月的HIV感染者，如果生活在结核病传播风险较高的环境中，无论是否与结核病患者接触，都应该接受TPT(强推荐)；
(4)所有已完成结核病治疗的HIV感染儿童，均应接受TPT(有条件推荐)。其中，相较于《2018版指南》，《2020版指南》对于第3条推荐意见，即年龄≥12个月的HIV感染者TPT的应用条件进行了更新，将应用条件更新为具有“结核病高传播”而不是“结核病高流行”的环境。

2.结核病患者的家庭密切接触者(推荐意见5~7)：《2020版指南》沿用了《2018版指南》对于家庭密切接触者目标人群的推荐意见：
(5)与结核病患者有家庭接触的<5岁儿童，经过临床评估或根据国家指南没有发现活动性结核病，推荐即使没有进行LTBI检测，也应给予TPT(强推荐)；
(6)与结核病患者有家庭接触的≥5岁的儿童、青少年和成人，经过临床评估或根据国家指南排除活动性结核病，推荐可以给予TPT(有条件推荐)；
(7)对于耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者的高危家庭接触者，可根据个体化的风险评估和完善的临床论证考虑是否给予TPT(有条件推荐)。

3.其他高风险人群(推荐意见8~10)：《2020版指南》取消了《2018版指南》推荐意见9的“本国低结核病负担”应用背景的限制，增加了其全球适用性，内容如下：
(8)对于接受抗肿瘤坏死因子治疗、透析、准备器官或造血干细胞移植，以及患有矽肺的人群，推荐进行LTBI系统检测和给予TPT(有条件推荐)。
(9)囚犯、卫生工作者、来自结核病高负担国家的移民、无家可归者和吸毒者可考虑进行LTBI检测和TPT(有条件推荐)；(10)2015年到2020年间WHO发布的三版指南对于糖尿病患者、酗酒者、吸烟者和过轻体质量者，均不建议进行LTBI检测和给予TPT，除非其属于上述其他高危人群。

(二)排除活动性结核病流程(推荐意见11~15)

对活动性结核病患者进行TPT可能会延迟结核病的治愈时间，并导致耐药性的产生。因此，在给予TPT之前排除活动性结核病是LTBI筛查及管理流程中的关键步骤之一。在有感染风险的人群中排除活动性结核病和诊断LTBI人群的关键要素包括HIV感染状态、临床症状、家庭接触、年龄、LTBI检测结果、胸部X线摄片异常及其他危险因素等。根据《2018版指南》发布以来证据的不断累积，WHO《2020版指南》采取单一LTBI检测和TPT流程替代《2018版指南》中的4个流程，该流程整合了LTBI检测和高危个体TPT的关键要素。根据TPT目标人群即HIV感染者、家庭接触者及其他风险人群分别通过适当的临床评估排除活动性结核病后，才对其进行LTBI检测或给予TPT(图1)。

相较于《2018版指南》，《2020版指南》对于排除活动性结核病的推荐意见11~15基本维持不变如下：
(11)成人和青少年HIV感染者应进行结核病筛查，目前没有咳嗽、发热、体质量减轻或盗汗等症状的人不太可能患有活动性结核病，但都应给予TPT，无论其ART状况如何(强推荐)；
(12)对成人和青少年HIV感染者进行结核病筛查，如目前有咳嗽、发热、体质量减轻或盗汗等任何症状则可能患有活动性结核病，应对其进行结核病和其他疾病的评估，如果排除了活动性结核病，应给予TPT(强推荐)；
(13)正在接受ART的HIV感染者，对胸部X线检查结果显示无异常胸部影像学表现者可给予TPT(有条件推荐)；
(14)对体质量增幅不良、发热或目前咳嗽或有结核病患者接触史的婴儿和儿童HIV感染者应进行结核病和其他引起此类症状的疾病的评估。如果经过适当的临床评估或根据国家指南排除了结核病，则无论其年龄，这些儿童都应该接受TPT(强推荐)；
(15)对于年龄≥5岁的HIV阴性家庭接触者及其他高风险人群给予TPT前，若无任何结核病临床症状和无胸部影像学检查异常结果者可用于排除活动性结核病(有条件推荐)。

(三)LTBI检测(推荐意见16)

目前全球尚缺乏诊断LTBI的病原学金标准，主要是通过检测机体感染MTB后对MTB抗原的免疫反应来判断机体是否处于MTB感染状态。WHO《2020版指南》对于LTBI的检测推荐意见为：(16)结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)或γ-干扰素释放试验(interferon-gamma release assay，IGRA)均可用于LTBI的检测(强推荐)。IGRA可避免卡介苗接种和非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)感染带来的假阳性，但转运保存、试验操作和样本获取相对复杂，检测费用相对较高。TST 所需检测费用少、操作简便，且无需特殊实验室和设备辅助进行操作，但受到卡介苗接种和NTM的影响。2022年9月，WHO发布了关于MTB感染诊断检测指南WHO consolidated guidelines on tuberculosis：Module 3：Diagnosis-Tests for tuberculosis infection，对现行MTB感染检测方法包括结核分枝杆菌抗原皮肤试验(Mycobacterium tuberculosis antigen-based skin tests，TBST)、TST和IGRA的敏感度、特异度、安全性、一致性和卫生经济学评价等多个方面开展系统分析比较之后，新增推荐意见提出将TBST用于MTB感染检测，其不仅具有传统TST成本低、操作简单的特点，同时检测结果特异性也得到提升。

(四)TPT治疗方案(推荐意见17~18)

《2018版指南》关于TPT治疗方案中6H(H：异烟肼)方案的应用、3H-R(R：利福平)方案在15岁以下人群中的应用和3HP(P：利福喷丁)方案在结核病高流行环境中的应用的3项意见被《2020版指南》合并为一项推荐意见，增加了其适用范围，该意见列出了多数应用场景中可接受的TPT方案，具体如下：(17)无论HIV感染状态如何，LTBI的治疗推荐以下方案：6或9个月每日服用异烟肼方案、3个月每周服用1次利福喷丁+异烟肼方案、3个月每日服用异烟肼+利福平方案(强推荐)。1个月每日服用利福喷丁+异烟肼方案或4个月每日服用利福平方案可作为替代方案(有条件推荐)。

《2020版指南》将异烟肼预防性治疗(isoniazid preventive therapy，IPT)方案应用条件从“在结核病发病率和传播率较高的环境”更新为仅指“具有结核病高传播风险的环境”。即：(18)在结核病高传播的地区，LTBI检测结果未知或阳性且不太可能发生活动性结核病的成人和青少年HIV感染者，应给予至少36个月每日IPT。在被国家相关机构定义为高结核病传播的地域内，不论患者是否接受ART，也不论患者的免疫抑制程度、有无既往结核病治疗史及是否妊娠，均推荐36个月每日 IPT方案(有条件推荐)。

二、研究空白

WHO颁布的2015、2018及2020年的三版指南均总结及主要涵盖了以下研究空白：

1.进展为活动性结核病的风险：关于不同高危人群从LTBI进展为活动性结核病可能性的研究证据将有助于进一步丰富TPT的目标人群，并有助于制定适宜的公共卫生干预策略及措施。目前尚缺乏针对以下人群作为TPT目标人群的有力临床试验证据：糖尿病患者、酗酒者、吸烟者、体质量过轻者、二氧化硅暴露者、需类固醇治疗或患有风湿性疾病及癌症患者。此外，对于LTBI检测和TPT在不同风险人群中可能导致不同的健康风险及目标人群对TPT可接受性如何均有待进一步研究。

2.排除活动性结核病的最佳流程：在给予TPT前应进行临床评估以排除活动性结核病。目前关于儿童和孕妇的研究数据尤为有限，同时也需要更多的证据来确定追踪密切接触者的最佳策略，以节约成本和提高可行性(如移动胸部X线摄片的使用)。

3.改进LTBI检测方法和性能(高危人群)：迫切需要提高LTBI诊断性能及研发对进展为活动性结核病有预测价值的诊断试验。此外，应在各类风险人群中评估LTBI检测试验的性能，包括评估再感染风险，并探索如何在各类风险人群中更好地联合应用现有LTBI检测手段(如串联或并联使用TST和IGRA检测)。

4.LTBI的治疗方案：探索疗程更短、耐受性更好的TPT方案仍然是当务之急。此外，包括长效注射剂在内的不同TPT的保护周期需要在不同结核病流行的地区中进行评估，包括重复疗程TPT的保护效果。

5.不良反应监测：需要前瞻性的随机对照研究来确定常规监测肝酶水平相对于单独教育和临床观察预防严重临床不良事件的增量健康收益，并将研究证据按高危人群分层阐述。关于产妇和妊娠结局的方案性数据(包括儿童出生后的随访)可以补充目前关于不同LTBI方案在妊娠期使用安全性的空白。

6.耐药性与TPT：需要基于方案的监测系统和临床研究来监测TPT药物耐药的风险，由于数据缺乏，含利福霉素的方案应特别考虑。此外，流行菌株对异烟肼和(或)利福霉素的高水平耐药对TPT效果的影响尚待研究。

7.TPT的依从性：目前需要高质量的研究如随机对照试验，以获得特定场景下TPT有效性，进而为提高治疗依从性和完成率提供直接证据。研究应根据现有资源和卫生系统基础设施情况，纳入特定的风险人群。此外，利用数字化技术提高依从性是一个重要的方向，而3个月每周1次利福喷丁+异烟肼方案的自服药的有效性也有待进一步研究。

8.成本效益：尽管已有一些关于TPT成本效益的研究，但其广泛的异质性使得按人群、方案或干预类型分层的LTBI管理的成本效益无法全面评估。使用不同资源背景设置参数进行成本效益分析可以更好地规划TPT的程序化管理(programmatic management of tuberculosis preventive treatment，PMTPT)战略在国家或地方的推广工作。

9.MDR-TB患者接触者的TPT：应评估给予MDR-TB患者接触者TPT的有效性和安全性，且MDR-TB患者的接触者进展为活动性结核病风险的研究证据将对理解TPT健康收益具有重要意义。

10.规划管理：应继续开展流行病学研究，以确定LTBI在不同地区和风险人群中的负担，并作为国家和地区制定干预策略与措施的基础，包括基于社区的综合干预策略。此外，应开发和评估相关工具，以方便监测及评估PMTPT的工作，作为未来改进全球结核病指导工作的辅助手段。

三、展望

综上所述，针对高危人群开展LTBI检测和TPT是降低结核病发病率的有效手段，也是实现WHO提出的“终止结核病流行”战略目标的重要组成部分。WHO《2020版指南》整合了自《2018版指南》发布以来的最新研究证据，虽然更新了部分推荐意见，但50%左右推荐意见依然是条件性推荐，其证据等级低或极低，且诸多研究空白从《2015版指南》提出至《2020版指南》持续存在，需要更新研究证据进行评估后填补研究空白，从而更新推荐意见。WHO颁布的2015、2018及2020年版指南均明确推荐了TPT目标人群及TPT治疗方案，但是TPT目标人群的界定、LTBI筛查工作的开展及TPT治疗方案的选择等需要综合考虑不同地域结核病的疫情特征，结合当地可用公共卫生资源情况等因素来界定及开展实施，不可直接照搬国际指南，需要结合我国国情分阶段、分地区逐步开展TPT工作。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献 郭同磊和辛赫男：酝酿和设计实验、起草文章；高磊：酝酿和设计实验、对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、指导

参考文献略

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编辑：杨颖   

审校：郭萌

发布日期：2023-08-10