发现SETDB1通过增强乳酸穿梭加速肿瘤发展

MCT1是一种在单羧酸转运蛋白中发现的关键蛋白，在调节乳酸穿梭中起重要作用。然而，尚不清楚如何调控MCT1的转录后修饰。

2023年8月4日，华中科技大学孙黎及Xu Feng共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“SETDB1 Methylates MCT1 Promoting Tumor Progression by Enhancing the Lactate Shuttle”的研究论文。该研究报道了MCT1通过与SETDB1相互作用进行稳定。该发现揭示了MCT1的一种新的翻译后修饰，其中SETDB1甲基化发生在K473处，抑制了MCT1和Tollip之间的相互作用，从而阻断Tollip介导的MCT1自噬降解。

MCT1 K473三甲基化促进结直肠癌（CRC）中肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤糖酵解和M2型极化，增强乳酸穿梭。临床研究发现MCT1 K473三甲基化上调，并与CRC的肿瘤进展和总生存期呈正相关，表明SETDB1介导的K473三甲基化是乳酸穿梭和肿瘤进展的重要调节机制。此外，MCT1 K473甲基化可能是CRC潜在的预后生物标志物和治疗靶点。

有氧糖酵解，也称为Warburg效应，是大多数癌细胞的代谢特征。Warburg效应满足癌细胞不受控生长下的生物合成和生物能需求，并伴有高乳酸生成。乳酸被认为是葡萄糖代谢的代谢废物，但最近研究揭示了乳酸在肿瘤中的关键作用。乳酸不仅是癌细胞的燃料，也可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的M2型极化，并抑制T细胞和NK细胞的激活，这些细胞是肿瘤微环境（TME）中乳酸穿梭的基础。因此，靶向乳酸穿梭是一种潜在的肿瘤治疗干预措施。属于SLC16基因家族的单羧酸转运蛋白（MCTs）操纵乳酸穿梭。MCT1和MCT4是主要的介质。MCT1作为乳酸跨膜转运通道的核心蛋白，直接从肿瘤细胞中清除胞内乳酸以维持持续的糖酵解，并导致TME中乳酸的积累。越来越多的证据表明MCT1具有增殖、转移、血管生成、代谢和免疫抑制等多种肿瘤生物学功能，已成为癌症治疗的潜在靶点。然而，控制MCT1表达和活性的内在分子机制仍有待进一步研究。

MCT1 K473三甲基化通过调节乳酸转运促进肿瘤糖酵解和TAM的M2型极化（摘自Advanced Science ）

翻译后修饰（PTMs）丰富了蛋白质的功能多样性，并影响真核生物和原核生物的多个生物过程。非组蛋白赖氨酸残基的位点特异性甲基化是一种普遍的PTM，作为一种调控蛋白质功能的新机制，主要影响蛋白质稳定性。SETDB1，也称为ESET或KMT1E，是含有SET结构域的组蛋白甲基转移酶成员，可以催化H3K9二甲基化和三甲基化以抑制基因转录。最近，多个研究强调了SETDB1介导的甲基化在非组蛋白中的作用。如SETDB1催化p53K370二甲基化并促进其泛素化介导的降解，加速肿瘤生长。该团队之前的研究表明，SETDB1介导的Akt K64甲基化在肿瘤发生中起着关键作用。该研究发现SETDB1直接与MCT1相互作用，并通过MCT1蛋白的直接甲基化进行稳定。在机制上，该团队证明了SETDB1在赖氨酸1（K473）处甲基化MCT473，抑制了MCT1和Tollip之间的相互作用，并阻断了Tollip介导的MCT1自噬降解。生物学上，该团队证明了MCT1 K473甲基化通过增强乳酸输出来促进TAM的肿瘤糖酵解和M2型极化。因此，结果表明，MCT1 K473甲基化在肿瘤进展中起着至关重要的作用，并可能作为结直肠癌（CRC）的潜在预后生物标志物和治疗靶点。

参考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301871