傅剑华、杨弘、习勉团队发表食管鳞癌新辅助放化疗联合免疫治疗成果

2023年7月26日，中山大学肿瘤防治中心傅剑华、杨弘、习勉团队开展的特瑞普利单抗联合新辅助放化疗治疗局晚期食管鳞癌（ESCC）的NEOCRTEC1901研究于国际权威期刊eClinicalMedicine发表。该研究是国际上首项报告PD-1单抗联合新辅助放化疗（NCRT）治疗食管鳞癌有效性和安全性的Ⅱ期试验。

研究结果表明，特瑞普利单抗联合新辅助放化疗方案显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，病理完全缓解（pCR）率达到50%，且安全性可接受，从而为免疫治疗在局部晚期可手术食管癌的应用提供了最新的有力证据。

食管癌是全球第七大常见癌症。在中国，其每年新发病例和死亡病例占全球的一半以上，这其中超过90%的中国食管癌患者为食管鳞癌。新辅助放化疗（NCRT）联合手术是局部晚期食管癌的标准治疗策略，但术后5年内仍有超过40%的患者会出现疾病复发或死亡。因此，临床上迫切需要有效的新策略以提高患者生存。

近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗显著改善了多个瘤种患者的生存结局。基于多项Ⅲ期临床研究的结果，PD-1单抗联合化疗已成为晚期食管癌的标准一线治疗。JUPITER-6研究中，与单独化疗相比，晚期食管鳞癌患者采用特瑞普利单抗联合化疗显著改善了无进展生存（PFS）和总生存（OS）。在新辅助放化疗的基础上联合PD-1单抗可能具有协同抗肿瘤活性，有望提升局部晚期食管鳞癌的疗效。既往已有几项研究报道了新辅助PD-1/PD-L1单抗联合新辅助放化疗在食管癌的疗效和安全性，但研究结果并不一致；多数研究在西方国家进行，仅入组食管或食管胃交界处腺癌患者。本项研究旨在探索新辅助特瑞普利单抗联合新辅助放化疗在可切除局部晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性。

2019年12月至2021年7月，44例食管鳞癌患者于中山大学肿瘤防治中心入组。所有患者同时接受放疗（44Gy/20F）、化疗（第1、8、15和22天，紫杉醇50mg/m2+顺铂25mg/m2）和特瑞普利单抗（第1和22天，240mg）治疗。在新辅助治疗后6~8周内，患者接受手术。2015年7月至2022年3月，86例接受标准新辅助放化疗的匹配患者作为对照组，与研究组结果进行比较。主要终点为病理完全缓解率，次要终点为治疗相关不良事件和R0切除率等。

所有患者均接受新辅助治疗，其中42例完成食管切除术，21例达到病理完全缓解（50%；95%CI 35%~65%），2例（5%）患者为ypT0N+。与对照组相比，研究组的病理完全缓解率更高，但未达显著性差异（50% vs. 36%，P=0.19）。且无论PD-L1 CPS评分或TPS评分如何，不同PD-L1表达水平患者的病理完全缓解率均无显著差异。R0切除率为98%。TRG评分为：TRG 0 (55 %)，TRG 1 (26%)，TRG 2 (19%)。3/4级不良事件发生率为20%。围手术期并发症方面，吻合口瘘5例（12%），气管瘘3例（7%），气管瘘导致术后死亡1例（2%）。

肿瘤对新辅助治疗的反应

（A）接受手术的入组患者的TRG评分（n=42）

（B）2例PD-L1高表达或低表达达到pCR的患者的代表性影像学和免疫组化图像

（C）pCR率与PD-L1 CPS的关系

（D）TRG评分与PD-L1表达的关系

新辅助治疗期间治疗相关不良事件

新辅助放化疗后病理完全缓解率是食管癌的独立有利预后因素。基于既往食管癌患者新辅助放化疗治疗的研究数据，其病理完全缓解率为25%~43%。在当前研究中，新辅助特瑞普利单抗联合新辅助放化疗的pCR率为50%，优于既往新辅助放化疗研究中的结果。

既往CheckMate 648、KENOTE-590和ESCORT-1等多个研究一致证明PD-1单抗联合化疗在晚期食管癌的疗效与PD-L1表达之间存在正相关，PD-L1状态已成为晚期食管癌免疫治疗的首选生物标志物。然而，该研究并未显示PD-L1表达与病理完全缓解率之间的相关性，提示PD-L1在接受联合治疗的局部晚期食管癌中的预测价值可能很有限。

综上，尽管特瑞普利单抗联合新辅助放化疗在食管鳞癌患者中未显著优于历史数据的病理完全缓解率，但该方案显示出良好的有效性和可接受的安全性。该研究结果以及现有证据可能支持PD-1单抗联合新辅助放化疗作为局部晚期食管鳞癌的治疗选择。特瑞普利单抗联合新辅助放化疗有望成为局部晚期食管鳞癌安全有效的新策略，值得进一步开展Ⅲ期随机对照研究。

杨弘主任医师、习勉主任医师、傅剑华教授为该论文的共同通讯作者，陈锐博士、刘乾文主任医师、李巧巧主任医师、祝喻甲副主任医师、赵磊主任医师、刘施亮副主任医师为共同第一作者。

研究者简介：

通讯作者：傅剑华教授

中山大学肿瘤防治中心胸科教授、主任医师、博士生导师

食管癌外科首席专家

广东省食管癌研究所所长

中国抗癌协会食管癌专业委员会第六届委员会副主任委员

中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会第一届委员会副主任委员

中国医师协会胸外科医师分会第四届委员会副会长

中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届常务理事

国家癌症中心（NCC）国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员

广东省抗癌协会食管癌专业委员会第四届委员会主任委员

广东省医师协会胸外科医师分会第三届委员会主任委员

广东省抗癌协会第五届理事会理事

广东省医学会肿瘤学分会第六届委员会副主任委员

通讯作者：杨弘主任医师

中山大学肿瘤防治中心胸科主任医师、博士生导师、广东省杰出青年医学人才

广东省食管癌研究所副所长

华南恶性肿瘤防治全国重点实验室独立PI

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常务委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

广东省抗癌协会食管癌专委会副主任委员

广东省胸部肿瘤防治研究会靶向治疗专业委员会主任委员

广东省药学会第一届胸外科专家委员会副主任委员

近5年来，以第一/共一/通讯作者共发表高水平文章20余篇，其中大于10分的8篇，论著单篇影响因子最高50.739分，总影响因子200余分。主持国家级重大项目、国家自然科学基金项目、广东省科技计划项目等

通讯作者：习勉主任医师

中山大学肿瘤防治中心放疗科主任医师、博士生导师

广东省食管癌研究所副所长

中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才

中山大学肿瘤防治中心青年临床医学科学家

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

中国医药教育协会肿瘤放疗专委会常委

广东省抗癌协会食管癌专业委员会常委

广东省抗癌协会肝癌专委会青委会常委承担多项国家级、省部级课题，以第一/通讯作者发表高水平论著40余篇

文/杨弘

编辑/赵现廷  审核/陈鋆  审核发布/文朝阳、周昕熙