肺癌、肠癌双开花！新型KRAS抑制剂IBI351强势突围！

1982年，KRAS被首次发现为人类肿瘤相关的致癌基因，该RAS家族另外两个成员为NRAS和HRAS。其中，KRAS突变最为常见，占RAS突变的80%左右。KRAS突变在非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌中最为常见，特别是在胰腺癌中高达90%，在结直肠癌中占30%~40%，在肺癌中占15%~20%。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

而在KRAS突变中，又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。过去30多年来，针对KRAS突变肿瘤药物的研发探索就从未停止。

直到2021年 5月28日 FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。这是目前首款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑！

紧接着，2022年12月12日，美国FDA加速批准了KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。Krazati(adagrasib)是继sotorasib之后FDA批准上市的第2款KRAS G12C抑制剂。

截图源自FDA官网   

目前，2023 V1版美国国立综合癌症网络（NCCN）的NSCLC指南已经推荐Sotorasib和Adagrasib用于治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌。

在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，其中新型KRAS抑制剂IBI351强势突围，在非小细胞肺癌、结直肠癌等领域获得了显著的疗效。

肺癌、肠癌双开花！新型KRAS抑制剂IBI351强势突围！

IBI351 (研发代号GFH925) 是一款国研的新型、具有口服活性的强效 KRAS G12C 抑制剂，通过阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。

此前，该候选药物已于2023年1月被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

01、非小细胞肺癌

在2023年的AACR年会上，IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的I期研究结果表明，在晚期KRAS G12C突变的NSCLC患者中，使用II期推荐剂量的IBI351单药治疗具有良好的安全性和令人鼓舞的疗效。

截至2022年11月30日，共有74例受试者参加了该研究，其中包括67例非小细胞肺癌患者、6例结直肠癌（CRC）患者和1例胰腺癌患者。约有38.8%的非小细胞肺癌患者在基线时有脑转移。

截至2023年2月10日，在67例可评估的非小细胞肺癌患者中，41例达到部分缓解，研究者评估的客观缓解率（ORR）为 61.2%，疾病控制率（DCR）为92.5%。值得注意的是，在600mg BID（推荐的 2 期剂量）治疗的 30名NSCLC患者中，观察到更好的疗效信号，研究者评估的ORR为66.7%（确认的ORR为53.3%）和DCR为96.7%。这意味着近70%的晚期肺病患者肿瘤显著缩小30%以上，近乎所有患者的病灶均出现不同程度的缩小或控制稳定！

截至2022 年11月30日，IBI351 的耐受性良好。没有报告剂量限制性毒性（DLT），也没有达到最大耐受剂量（MTD）。

02、结直肠癌

2023年5月15日，信达生物官网宣布KRAS G12C抑制剂IBI351（研发代号GFH925）已被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单 ，拟定适应症为至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者。

2023年ASCO大会上公布了IBI351单药治疗携带 KRAS G12C突变的转移性结直肠癌的疗效和安全性，提供的数据来自两项1期研究（NCT05005234、NCT05497336）的汇总分析。  

截图源自prnewswire官网

截止到2023年2月16日，共有54例转移性结直肠癌患者被纳入分析（其中700mg QD 3名受试者，450mg BID 4名受试者，600mg BID 46名受试者和750mg BID 1名受试者）。结果显示：600mg BID剂量组中共有42例受试者接受了至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）为42.9%（18/42），确认的客观缓解率（cORR）为31.0%（13/42），疾病控制率（DCR）为88.1%（37/42）。其中共有23例受试者既往接受了2线及以上的系统性治疗。ORR为65.2%（15/23），cORR为43.5%（10/23），DCR为87.0%（20/23）。 尚未达到中位缓解持续时间 (DoR)，中位随访时间为 5.5 个月。3个月的DoR率为85.7%。截至数据截止，92.3%的确诊缓解者仍在接受治疗。安全性方面，截至数据分析日，总体耐受性良好。 初步数据显示IBI351单药在KRASG12C突变的晚期结直肠癌患者中展示出了良好的安全性和令人鼓舞的疗效。

我们期待该研究有更多的积极持续的结果更新。   

小编有话说

sotorasib（AMG510）、Adagrasib的陆续上市只是一个开始，以JAB-21822、 IBI351、D-1553为代表的诸多竞争新药不甘示弱。 医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。

此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳！此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。

小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药！

本文为无癌家园原创，转载需授权！

参考文献

1.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S155608642300196X

2.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/224349

3.https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-presents-phase-1-clinical-data-of-ibi351-krasg12c-inhibitor-as-monotherapy-for-metastatic-colorectal-cancer-at-the-2023-asco-annual-meeting-301842178.html

4.https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-announces-updated-data-of-phase-1-clinical-trial-for-ibi351-krasg12c-inhibitor-as-monotherapy-for-solid-tumors-at-the-aacr-annual-meeting-2023-301798884.html

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