【医药.invest】凭被放弃的药物获20亿融资，哮喘赛道风再起

恒瑞医药与美国One Bio达成合作协议，授权One Bio在除大中华区以外的全球范围内独家开发、生产和销售具有自主知识产权的1类新药【SHR-1905注射液项目】。

双方约定，One Bio将支付2500万美元首付款和近期里程碑付款，不超过10.25亿美元的研发及销售里程碑付款；同时，恒瑞医药将享受实际年净销售额两位数比例的销售提成。

今年，这已不是靶点TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）首次引起业界关注。

两个月前，Upstream Bio完成2亿美元的B轮融资，用于继续推进研究性TSLP抗体药物【UPB-101（ASP-7266）】治疗哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉的II期临床研究。

在去泡沫化、融资环境不好的市场背景之下，仅靠一款曾被放弃的“Fast follow”产品仍然获得大额融资，TSLP凭什么……

首发适应症，群敌环伺

全球约有3亿多人患有哮喘（Asthma）。对于难治性（Difficult to treat）哮喘的疾病不良控制因素（吸入性糖皮质激素用药依从性差、吸入器使用不正确等）采取措施并充分解决之后，如果控制情况仍然不良，则将其视为重度（Severe）。

多达10%的成人患者和约2.5%的儿童患者属于重度哮喘，这类患者对于中高剂量的吸入性糖皮质激素（ICS）等传统疗法的反应欠佳，需要用到口服激素（OCS）治疗。

针对这部分患者，2023版《全球哮喘防治创议（GINA）》和《中国支气管哮喘防治指南》均建议，参考炎症表型（Phenotype，2型炎症）考虑添加（add-on）生物制剂治疗。

一些生物标志物帮助区分哮喘患者的2型炎症水平，并且指导2型哮喘的治疗，比如嗜酸性粒细胞计数、呼出气一氧化氮（FeNO）、血清总IgE和特异性IgE等。

由于2型炎症型哮喘呈现为：高浓度的IgE（免疫球蛋白e）和嗜酸性粒细胞，因此靶向2型炎症通路的初代抗体靶点是IgE。但是临床研究显示，靶向IgE的Omalizumab对于严重过敏性疾病并不具备普适性。

随着理论性研究不断得到突破，TH2炎症通路（初始T淋巴细胞接受抗原刺激后，分化为TH2等辅助性T细胞亚群）被发现在哮喘的发生发展过程中发挥重要作用，多款重磅药物相继诞生。

针对关键驱动细胞因子的Dupilumab（IL-4Rα）、Reslizumab（IL-5）、Mepolizumab（IL-5）以及Benralizumab（IL-5Rα）。

*IL-4Rα（受体）能够与IL-4和IL-13结合

直接作用于树突细胞（DC）和广泛的先天免疫细胞 图. TSLP的作用机制

而气道炎症的异质性很强，嗜酸性粒细胞并不是唯一的参与者，以上生物制剂仅靶向于驱动哮喘炎症的特定细胞分子，只有部分亚型（如：嗜酸性粒细胞性哮喘）的重症哮喘患者能够真正意义上获益。

而全球约有250万例重症哮喘患者病情仍未得到控制或者未呈现生物制剂相关标记物（IgE、嗜酸性粒细胞），而TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）表达水平的升高，使得这类重症哮喘患者的2型固有淋巴细胞（ILC2s）对口服糖皮质激素和上述生物制剂有抵抗作用。

TSLP位于多个炎症级联反应顶端，能够促进TH2细胞成熟；还可以作用于2型固有淋巴细胞（ILC2s）和肥大细胞，驱动下游包括IL-4、IL-5和IL-13在内的TH2细胞因子释放。同时，TSLP激活参与“非Th2驱动炎症”的多种类型细胞。

图. 2型炎症治疗药物 & 呼吸系统生物制剂销售情况（美国）

安进/阿斯利康联合开发的“FIC”TSLP抗体「Tezepelumab」于2021年获得FDA批准。根据财报披露，2022年的全球销售额合计1.74亿美元，2023年第一季度约1.07亿美元。

目前，Tezepelumab只作为针对12岁以上儿童和成人严重哮喘患者的附加维持疗法（add-on），曾经开发过的中重度特应性皮炎（AD）以失败告终，IIa期临床的统计学意义不明显！

虽然哮喘适应症上，TSLP抗体不受生物标志物（Eosinophilic phenotype）影响，但是Tezepelumab与“IL-5Rα单抗或IL-4Rα单抗”争夺市场空间的难度并不小。

现有生物制剂对于嗜酸性粒细胞性哮喘的特异性较高，相对应的亚型患者存在用药惯性。

此外，Dupilumab的安全性优异，并且在III期临床TRAVERSE研究中，减少严重哮喘患者的口服糖皮质激素（OCS）使用剂量（1.2 mg VS 3.0 mg），Tezepelumab预设同样终点的III期临床（NCT03406078）未达终点。

而IL-5Rα单抗（贝那利珠单抗）可以实现间歇两个月使用—前3剂每4周皮下注射一次，此后每8周一次，这无疑显著提高用药的依从性。

TSLP单抗的“刚需”患者群体只剩下嗜酸粒细胞计数不高的病人（存量+新发），包括存量+新发，以及部分新发病人

那么，在市场融资环境并不能算好的当下，Upstream Bio为何能凭借同靶点且布局同适应症的“二手”抗体药物【UPB-101（ASP-7266）】，完成约14亿元的B轮融资……

被放弃的药

根据官网简介，Upstream Bio融资成功的核心因素在于收购而来的UPB-101（ASP-7266）。安斯泰来在战略审查时选择停止这款产品的开发，而Upstream则成功“捡漏”，2亿美元A轮融资中的一部分便是用于支付UBP-101的开发权益。

UPB-101是一款靶向TSLP的全人源IgG1单克隆抗体药物，首发适应症同样选择重度哮喘。这条赛道上已有上市产品Tezepelumab，不过两者的结合位点并不相同，UBP-101结合TSLP受体（TSLPR）而不是相关的配体或蛋白质。

如同Reslizumab（IL-5）和Benralizumab（IL-5Rα），Upstream Bio在“TSLP-TSLPR的相互作用”中寻找突破。Upstream Bio计划探索由TSLP介导炎症驱动的其它疾病，有望在哮喘等炎症性疾病中与Tezepelumab展现出差异化优势。

图. UPB-101的I期临床数据

受试者的平均年龄范围从30.7岁~ 40.0岁，大多数是黑人/非洲裔美国人（超过80%），地域性差异明显，对于后期临床试验设计具有一定的指导意义。并且有研究显示，非洲裔美国人相较于其他人群的支气管舒张剂药物反应（BDR）更低。

基线时血嗜酸性粒细胞水平> 150细胞/μL的受试者，治疗后血嗜酸性粒细胞水平下降，这种减少发生在给药后2 ~ 4周内，并且在剂量≥ 0.3 mg/kg（即剂量> 20 mg，假设参与者体重为70kg）的单剂量给药时，能够维持≥13周。

UPB-101布局的另一项II期适应症同样存在巨大的临床需求缺口。

慢性鼻窦炎在临床上分为两种类型：慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）与慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP），其中CRSwNP约占所有慢性鼻窦炎患者的15 ~ 25%。

全球范围内，CRSwNP患病人数在2019年达到约2.6亿例，而在中国，CRSwNP约1940万例。并且权威机构预测，在2030年时，预计CRSwNP会以1.6 ~ 1.8%的复合增长率指标（CAGR）达到3.1亿例。

鼻息肉较大时，会阻塞鼻腔，因此CRSwNP的持续症状会严重影响正常生活，患者的支付意愿较为强烈。

股价狂涨的Argenx和Upstream Bio的相似之处在于，一方面产品的确具备差异化优势，另一方面赛道选的好。在近半年内，免疫炎症性疾病领域已经出现两项超过百亿美金的大额收购。

作为致死率最高的国家之一，《柳叶刀》期刊指出中国严峻的哮喘疾病负担：我国总患病率（≥20岁）为4.2%，约4570万的成人患者中，逾70%未得到明确诊断，仅23.4%已进行肺功能检查，接受过规范吸入式糖皮质激素治疗的仅占5.6%。

而城市儿童的哮喘患病率达3.02%，对应人数约为600万，增幅高于发达国家同期水平，其中的20%以上未达到良好控制。

并且随着工业化进程不断加快，患病人数将以一定的速度持续增长并且发病率持续呈现低龄化趋势。

目前气道慢性炎症被业界认为是哮喘的核心病理学改变，抗体大分子药物成为治疗新选择，UPB-101的II期数据以及基于共同轻链（Common light chain）Fab+Fab双抗结构开发的TSLP双表位双抗GR2002值得持续关注。

参考文献：                 

1. Jonathan Corren, Steven F Ziegler. TSLP: from allergy to cancer[J]. Nat Immunol. 2019 Dec;20 (12):1603-1609. DOI: 10.1038/s41590-019-0524-9.

2. Mako Numazaki, et al. ASP7266, a Novel Antibody against Human Thymic Stromal Lymphopoietin Receptor for the Treatment of Allergic Diseases[J]. J Pharmacol Exp Ther. 2022 Jan;380(1):26-33.

3. https://www.upstreambio.com/

4. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic therapies for severe asthma[J]. N Engl J Med 2022;386:157-71.

5. In addition, a Phase 3 clinical trial, WAYPOINT, has been initiated to explore the efficacy and safety of tezepelumab in adults with severe, chronic rhinosinusitis with nasal polyps：https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04851964