四川大学华西医院肝脏外科李川团队：替诺福韦与恩替卡韦对乙肝相关性肝细胞癌患者根治性切除术后的生存及预后影响的比较——随机对照研究

四川大学华西医院肝脏外科李川团队于2023年6月19日在International Journal of Surgery（影响因子15.3，JCR学科类别“SURGERY”212种期刊排名第2位）发表文章“Tenofovir vs. entecavir on the prognosis of hepatitis B-related hepatocellular carcinoma after surgical resection: a randomised controlled trial”  

研究背景 

目前有效的抗病毒治疗在降低乙型病毒性肝炎相关性肝细胞癌（以下简称“HBV-HCC”）术后复发率及延长患者生存期方面的效果已基本达成共识。而抗病毒药物恩替卡韦（ETV）和富马酸替诺福韦二酯（TDF），由于其抗病毒作用强、耐药率低等特点，被国内外指南推荐为一线抗病毒用药。但是到目前为止，对于ETV和TDF之间的疗效差异存在较大的争议，并且大多数研究结果均是基于具有选择偏差的回顾性研究而产生。因此，为了进一步明确这两种药物的疗效差异，本研究团队设计了此项随机对照试验，用以评估ETV和TDF对HBV-HCC患者接受根治性切除后的总体生存及肿瘤复发的影响。

资料来源

本研究纳入了2017年7月到2019年1月期间四川大学华西医院肝脏外科文天夫/李川团队拟择期接受根治性肝切除手术的HBV-HCC患者。

研究方法

经术前评估后，采用随机数字表法，将符合纳入和排除标准的患者随机分为ETV组和TDF组。比较2组患者围手术期及长期随访资料。

主要结果

本研究最终纳入148例患者。意向性治疗人群（ITT人群）和符合研究方案人群（PP人群）中ETV组和TDF组患者的手术前基线特征和手术相关数据均被记录，见表1。在ITT人群中，除了高血压病史存在有统计学意义的差异（P<0.05）外，TDF组及ETV组之间的其他临床病理特征的差异无统计学意义（P>0.05）；在PP人群中，TDF组及ETV组患者之间的血清磷酸盐水平和高血压病史的差异有统计学意义（P<0.05）。

表1　ITT和PP人群手术前基线特征及相关数据

在ITT人群中，在持续抗病毒治疗的随访期间，37例（25.0%）患者出现肿瘤复发，16例（10.8%）患者死亡（15例）或接受肝移植（1例）。在死亡及接受肝移植的患者中，ETV组有10例（1例接受了肝移植），TDF组有6例。TDF组和ETV组的1、3和5年累积总体生存率分别为100.0%和98.6%，95.9%和91.1%，90.8%和78.5%；1、3和5年的相应累积无复发生存率分别为95.9%和95.9%、82.38%和70.4%，75.3%和55.2%。接受TDF治疗患者的无复发生存期明显优于接受ETV抗病毒治疗患者（P=0.026），两种药物之间的总体生存期差异无统计学意义（P=0.062），但TDF抗病毒治疗存在潜在的优势。而在PP人群中，TDF组的总生存期和无复发生存期均优于ETV组（P=0.048、P=0.014），见图1。

图1　ITT（A、B）和PP（C、D）人群中接受TDF和ETV的HBV-HCC患者的总体生存和无复发生存曲线

对37例肿瘤复发患者进行分析，其中有18例（48.6%）患者出现早期复发（<2年），19例（51.4%）患者出现晚期复发（≥2年）。在早期复发患者中，7例（38.9%）患者接受TDF抗病毒治疗，11例（61.1%）患者接受ETV治疗；而在晚期复发患者中，8例（42.1%）患者接受TDF抗病毒治疗，11例（57.9%）接受ETV治疗。生存曲线分析结果发现，对于早期复发患者，无论是ITT人群（P=0.109）还是PP人群（P=0.267），TDF组和ETV组患者之间肿瘤无复发生存情况比较差异均无统计学意义；然而对于晚期复发患者，无论是ITT（P=0.045）还是PP（P=0.022）人群，TDF组患者的肿瘤无复发生存情况均优于ETV组患者，见图2。

图2　  ITT（A、B）和PP（C、D）人群中接受TDF和ETV治疗后HBV-HCC患者的早期（A、C）和晚期（B、D）无复发生存曲线

多因素Cox回归分析结果发现，在ITT人群中，相较于采用TDF抗病毒治疗，采用ETV抗病毒治疗后HBV-HCC患者死亡及复发几率均更高（HR=3.056，P=0.047；HR=2.570，P=0.009），见表2；同样，在PP人群中，相较于采用TDF抗病毒治疗，采用ETV抗病毒治疗后HBV-HCC患者死亡及复发几率均更高（HR=2.607，P=0.041；HR=2.687，P=0.006），见表3。

表2　ITT人群中影响HBV-HCC患者死亡或肝移植和肿瘤复发的Cox回归单因素和多因素分析结果

表3　PP人群中影响HBV-HCC患者死亡或肝移植和肿瘤复发的Cox回归单因素和多因素分析结果

小结

对于接受根治性切除的早期HBV-HCC患者，抗病毒治疗均能够显著延长患者生存期，降低肿瘤的复发几率。而TDF在显著降低肝癌晚期复发风险方面较ETV具有更加明显的优势。该结果具有一定的临床指导意义，为今后优化HBV-HCC患者术后的抗病毒治疗策略提供等级更高的循证医学证据。

专家点评

程树群教授：肝切除术是公认的HCC根治性治疗措施之一。但是HCC术后复发率较高，约70%的患者在术后5年内复发。如何降低HCC术后复发风险一直是肝脏外科研究的热点。目前已有高质量的随机对照试验研究证实，针对HBV-HCC患者，抗病毒治疗可以预防术后复发，并提高患者切除术后生存率。ETV和TDF因其抗病毒作用强、耐药率低等特点被国内外指南推荐为一线抗病毒药物，但是ETV和TDF两种药物对HBV-HCC切除术后肿瘤复发的影响是否相同，目前尚存在争议。四川大学华西医院李川团队针对这一问题设计的随机对照试验研究证实，TDF抗病毒治疗能够更好地降低HBV-HCC患者肝切除术后的复发风险。该研究利用了我国很多HBV-HCC患者术前未接受正规抗病毒治疗的特点，避免了术前采用不同抗病毒药物及治疗时长不同的影响；同时，该研究纳入的主要为早期肝癌患者，其预后相对较好，有利于抗病毒治疗通过控制乙肝病毒复制，从而充分改善肝脏炎症情况，进而给患者带来生存获益。研究亦证实，患者的获益主要来自于TDF减少肿瘤晚期复发。该研究结果非常具有临床指导意义，必将有助于优化HBV-HCC患者术后的抗病毒治疗策略。

程树群，主任医师、教授、博士生导师。海军军医大学东方肝胆外科医院肝脏外六科主任。“教育部重要人才计划”特聘教授、国家杰出青年基金获得者，科技部重点专项首席科学家，国家有突出贡献中青年专家；中国医师协会肝癌专业委员会主任委员。从事肝癌外科30年，在 J Clin Oncol、Gastroenterol、Nat Com、Hepatol、J Hepatol、Cancer Cell等国内外期刊发表论文100多篇，出版专著《肝癌门静脉癌栓治疗》《癌栓学》；获首届国家科技进步奖创新团队奖、教育部自然科学一等奖、上海市科技进步奖一等奖等多项奖项。

作者投稿心得

本研究是基于目前争议较大的临床问题而开展的循证医学研究。抗病毒治疗对于降低HBV-HCC复发及延长患者生存期已基本达成共识。但目前针对HBV-HCC早期抗病毒治疗药物的选择并无明确的指南建议。因此，本研究聚焦于临床关键问题，设计随机对照研究，对两种一线抗病毒药物ETV和TDF在肝癌患者中的疗效差异进行研究。本研究于International Journal of Surgery发表，该期刊是近年来外科学领域内的高水平期刊，对稿件质量要求较高，共有5位审稿专家提出了非常专业的意见，从投稿到接收历时7个月，外审专家意见中肯，对于研究中的方法学描述及结果描述提出了宝贵的意见；此外，期刊对文章格式等方面要求非常严格。经过认真多次的返修，最终文章被顺利接收。

通信作者

李川，硕士研究生导师，四川大学华西医院肝脏外科副教授，四川大学华西医院资阳医院副院长。中国医师协会肝癌专业委员会青年委员，中国抗癌协会肝癌专业委员会青年委员，中国医师协会移植器官质量控制专业委员会委员，中国医师协会肝包虫病外科专业委员会青年委员，中国医师协会内镜医师分会腹腔镜专业委员会青年委员，四川省医师协会肝癌专业委员会副主任委员，四川省国际医学交流促进会肝癌专业委员会副主任委员，四川省肿瘤学会肝癌专业委员会常委。《肝胆胰外科杂志》编委。承担国家自然科学基金1项，省科技厅课题2项。发表SCI论文30余篇，多项研究被国内外专家共识或指南引用。副主编《肝细胞癌切除患者全程多学科规范化管理》（人民卫生出版社）。

第一作者

何林烨，医学博士，博士后，四川大学华西医院甲状腺外科助理研究员。主要从事甲状腺及肝脏肿瘤的临床诊疗及相关基础研究工作，主持四川省科技厅项目1项。参与发表SCI论文10余篇。授权国家发明专利4项（主要发明人）。

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编辑：蒲素清

排版：张洪雪

寄　语

四川大学华西临床医学院/华西医院院长 李为民

早在1980年，当时的四川医学院附属医院精神科刘协和教授在British Journal of Psychiatry上发表题为“Mental-health Work in Sichuan”的论文，开启四川大学华西医院SCI论文发表之先河。2001年5月，华西医科大学附属第一医院更名为四川大学华西医院。此后，我院SCI论文发表数量逐年增长，2018年我院师生以第一作者身份发表SCI论文达到1504篇。2018年3月，四川大学临床医学学科领域首次排名进入前1‰行列，根据被引频次排序，排名世界第411位，国内第8位。2014~2018年期间，我院师生以第一作者身份发表在顶级期刊（Nature、Science、Cell、NEJM、JAMA、Lancet）和学科排名前5%期刊的论文达308篇。经过近20年的发展，四川大学华西医院通过建制度、搭平台、聚人才走出了一条具有自身特色的科研创新之路。

为了进一步提升学科影响力，医院科技部牵头启动“大刊论文解读”项目。一为促进研究成果传播、转化与应用，提升华西研究的影响力；二为介绍研究在选题、设计、实施、分析、报告、投稿中的体会，促进全院师生提升研究能力，更多发表高水平论文；三为介绍研究团队、学科，促进院内外广泛的交流与合作。

该项目首期精选了我院师生2016~2018年期间发表在学科排名前5%期刊的论文，邀请作者团队进行解读，同时邀请国内外同行专家进行点评，挖掘研究的背景和意义、方法的创新与特色、成果的应用和转化价值。通过医院门户网站、“华西微家”、期刊社门户网站和“华西医学时间”公众号发布，并在《华西医学》杂志开辟专栏刊载优秀论文的深度解读。后期，还将通过组织学术沙龙、论坛等形式搭建面对面交流的平台，促进学术交流与学科交叉融合。

希望通过以上举措提升我院临床创新能力，特别是临床研究水平和加快转化应用，推进世界一流学科的建设步伐，更好应对国家经济社会发展的新需求和人民群众对医疗健康服务的新需要。