解脲酶微生物与感染石

早在公元前4世纪，希伯格拉底就认为尿石形成与尿路感染有关。上世纪初，Brown提出了细菌分解尿素引发成石的观点。1925年，Hagar等人报道了一种可水解尿素的细菌蛋白，即尿素酶。翌年，Sumer从刀豆中成功地分离出尿素酶并因此获得诺贝尔奖。在无抗生素的年代，感染性结石引起的死亡率高、复发率高、肾功丧失率高，因此被称作“恶性结石病”。感染性结石简称感染石，其矿物学成分是鸟粪石，化学成分是六水磷酸铵镁（MgNH4PO4·6H2O）。因为此类结石常混合碳酸磷灰石（Ca10[PO4]6CO3）成分，并且碳酸磷灰石在含量上往往多于磷酸铵镁，所以感染石的完整名称应为磷酸铵镁/碳酸磷灰石结石。感染性结石是感染引起结石，它不同于结石引起感染。后者多由大肠杆菌所致，而大肠杆菌一般不会产生脲酶。

感染性结石形成的先决条件是脲酶阳性细菌引起的持续性尿路感染。脲酶可将尿中的尿素分解为氨和二氧化碳，进而形成铵离子，同时使尿液呈碱性。这两者是引发成石的必要条件。氨水解为铵离子后，又水合成氢氧化铵。由于后者属于强碱，可使尿pH值明显升高，当pH值达到7.2时，铵离子可与尿中的磷酸根及镁离子结合成磷酸铵镁。来自尿素的二氧化碳还原为碳酸氢盐，尿液趋向碱化，如果尿pH值达到6.8，它将会与尿中的阳离子结合，形成碳酸磷灰石。

在引起尿路感染的病原体中，约有1/3是由产生脲酶的微生物（真菌、细菌、支原体）所致。产脲酶微生物以细菌常见，而其中主要有变形杆菌属、克雷白杆菌属、假单胞菌属和葡萄球菌属。虽然大肠杆菌属是最常见的尿路感染致病菌，但仅约1.4％大肠杆菌能够产生脲酶，故其不是导致感染石的主要致病菌。“磷酸铵镁－磷灰石尘粒”多在细菌外围形成，进而促进结晶生长。菌体内外均可形成结晶。单纯磷灰石结晶多在菌体内形成，细菌解体后所形成的微石可以作为结石的核心。而菌体外生长的结晶可沉积于细菌形成磷酸盐覆盖物，这样封闭于结石内的细菌就成为感染复发的源头。感染石形成较快，体外研究表明，奇异变形杆菌在2～4小时之内就可促发磷酸铵镁结晶形成（图1）。

解脲酶细菌产氨后水解成的铵离子与保护尿路上皮的葡胺聚糖的电荷具有亲和力，从而可使葡胺聚糖的亲水性发生改变。铵离子与葡胺聚糖上的硫酸根离子相互吸引，可促使成石晶体粘附于尿路上皮进而继续增大。在尿中成石相关离子过饱和状态下，这些晶体快速聚集并形成结石。引起泌尿系感染的解脲酶细菌可能来源于肠道，是共生菌，属条件致病菌。此外，脲酶脲原体也可能是一种引发感染石的病原体。脲酶有质粒编码，并能在细菌体之间相互转移。解脲脲原体的生长对尿素有专性需求和特殊培养条件。