最全综述：小细胞肺癌的分子特征、精准治疗现状及前景

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性恶性肿瘤，具有快速增殖、早期播散、获得性治疗耐药和预后不良的特征。SCLC的早期诊断至关重要，因为大多数患者诊断时表现为晚期/转移性疾病，限制了治愈性治疗的可能性。虽然SCLC对化疗和放疗有初始反应，但通常会出现治疗耐药性，导致五年总生存率最高为10%。新的有效的生物标志物、早期发现和治疗进展对于提高生存率和减少疾病影响至关重要。本综述旨在全面总结目前的SCLC诊断选择、已知和新兴生物标志物以及治疗策略，并讨论该侵袭性恶性肿瘤的未来治疗前景。

研究背景

肺癌仍然是一个重大的全球健康问题，死亡率较高。根据GLOBOCAN的数据，2018年肺癌有210万新发病例和180万死亡病例，是全球癌症相关死亡的重要原因。肺癌主要分为两种组织学类型：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。NSCLC约占85%，SCLC约占15%。SCLC是一种侵袭性肿瘤，其特征是快速增殖、早期播散、转移、获得性治疗耐药和不良结局。全球每年约有25万例SCLC新发病例报告，导致至少20万例死亡。虽然历史上SCLC在男性中更常见，但由于全球吸烟趋势，SCLC在女性中的发病率有所上升。暴露于烟草致癌物（多环芳烃和烟草特异性亚硝胺）被认为是SCLC的关键危险因素，所有SCLC病例中只有2%是从不吸烟者。SCLC的早期诊断至关重要，大多数患者诊断时表现为转移性疾病，限制了治愈性治疗的可能性。虽然SCLC对化疗和放疗有初始反应，但经常出现治疗耐药，导致5年总生存率仅为10%。预后不良与男性、体能状态差和年龄超过70岁等因素有关。SCLC的诊断程序通常包括体格检查、体能状态评估、实验室检查和影像学检查，包括胸部和腹部增强CT、颅脑MRI或CT，以及FDG PET/CT用于局限期疾病。支气管镜检查、淋巴结活检和转移性病变活检后的病理检查对于SCLC的准确分类非常重要。为了对抗肺癌相关高死亡率，戒烟和预防仍然是降低肺癌死亡率的最关键干预措施。

诊断时SCLC的常见临床表现包括中心肿瘤肿块、纵隔受累和胸外播散，可见于75%-80%的患者。症状可能包括咳嗽、喘息、呼吸困难、咯血、体重减轻、疼痛、疲劳和副肿瘤综合征。转移常发生于脑、肝、肾上腺、骨和骨髓，常导致神经功能缺损和副肿瘤综合征。

在广泛期小细胞肺癌（SCLC）的一线治疗中，将PD-1/PD-L1抑制剂加入化疗，在改善SCLC患者总体治疗结局方面向前迈出了一步。在常规临床实践中，目前尚无免疫治疗疗效预测性生物标志物，未推荐PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB）检测。迫切需要生物标志物用于预测SCLC患者的治疗反应。潜在的生物标志物，如PD-L1表达、高TMB（TMB-H）和微卫星高度不稳定（MSI-H），在SCLC中的适用性需要进一步研究。有效的生物标志物、早期发现和治疗进展对于提高该疾病的生存率和减少其影响至关重要。因此，本综述旨在全面总结SCLC目前的诊断选择、已知和新兴生物标志物以及治疗方案，并讨论这种具有挑战性的肿瘤的未来治疗前景。

SCLC病理学

SCLC属于肺神经内分泌肿瘤，具有一些共同的形态学、超微结构、免疫组化和分子基因组学特征。四种主要的肺神经内分泌肿瘤为类癌（典型和非典型）和神经内分泌癌（SCLC和大细胞神经内分泌癌；LCNEC）。典型类癌是低级别肿瘤，非典型类癌是中级别肿瘤，而根据定义，两种神经内分泌癌都是高级别肿瘤。目前的证据表明，类癌（典型和非典型）密切相关，与SCLC和LCNEC病因不同。类癌不是神经内分泌癌（SCLC和LCNEC）的前体病变，在非吸烟者中可能更常见。一小部分类癌可见于多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）综合征（OMIM#131100）患者，而体细胞MEN1基因突变常见于类癌。EGFR或ALK突变肺腺癌组织学转化的罕见病例也有充分记载。普遍认为，SCLC与其他主要肺癌亚型（如腺癌或鳞状细胞癌）具有相同的内胚层起源，起源于多能前体细胞。

在形态学上，SCLC由密集的小肿瘤细胞组成，细胞质稀少，核染色质细小，没有明显的核仁，核成型和污迹较常见（图1A，B）。细胞呈圆形或椭圆形，尽管梭形细胞较常见。核分裂象多，肿瘤坏死和挤压伪影可能较广泛。

图1.（A，B）肺活检苏木精和伊红（H&E）染色显示片状弥漫性生长模式和嗜碱性外观的小细胞癌（A，放大倍数10×）；图像1B显示肿瘤细胞的明显细胞核成型（放大倍数20×）。

SCLC表达神经内分泌标志物，如突触素、嗜铬粒蛋白-A和CD56/NCAM，可组合使用。CD56最敏感，所有SCLC中90%-100%染色，而在>50%的病例中，突触素和嗜铬粒蛋白-A可能阴性。神经元特异性烯醇化酶（NSE）在SCLC中通常呈阳性，但由于其在非神经内分泌肿瘤（肺和肺外）中广泛表达，因此没有特异性。TTF-1在~80%的病例中呈阳性。其他肺部生物标志物，包括 Napsin-A（腺癌阳性），p63，p40（鳞状细胞癌阳性），在SCLC中无免疫反应，有助于鉴别诊断，尤其是小活检。其他具有挑战性的病例（来自其他解剖部位的转移性神经内分泌肿瘤，如乳腺癌、胃肠道癌或皮肤Merkel细胞癌）可以使用临床病史和其他特异性免疫组化生物标志物。

SCLC分子特征

最近的研究重点是了解SCLC的分子基础，识别新的治疗靶点和开发更有效的治疗方案。分子变异在SCLC的发生发展中起重要作用。两个抑癌基因TP53和RB1同时失活见于大多数SCLC病例，单个基因失活分别见于高达90%和50-90%的SCLC病例。这些分子特征与NSCLC的分子特征明显不同，NSCLC中常见各种致癌驱动突变/融合（如EGFR、KRAS、ALK、BRAF、RET、ROS1、MET、NTRK1-3、HER2/ERBB2）。促进SCLC发生发展的分子变异包括MYC家族癌基因扩增（MYC，MYCL和MYCN），抑癌基因PTEN失活以及Notch信号通路突变。MYC家族成员基因变异可见于SCLC，是预后不良的生物标志物。特别是，MYCN变异与SCLC患者免疫治疗失败有关。表1总结了人类SCLC中的最重要的基因变异。

表1. SCLC中最重要的基因变异

不同的研究发现了高频染色质重塑基因突变，如调节基因表达的ARID1A，ARID1B和SMARCA4。这些突变可能导致参与细胞增殖和存活的关键基因失调，导致SCLC的发展，特征为调节细胞周期和DNA损伤反应通路基因（如TP53，RB1和PTEN）突变频率较高。此外，SCLC通常表现出广泛的染色体不稳定性，常见大基因组区域扩增和缺失。除了这些分子变异外，拷贝数变异在SCLC中也较常见，包括MYC家族成员扩增和抑癌基因CDKN2A缺失。此外，基质和免疫微环境改变也是导致SCLC发生的因素。

总体而言，SCLC的分子图谱较为复杂，具有异质性，多种分子变异导致其侵袭性表型。了解SCLC的潜在分子机制，对于该侵袭性癌症患者有效的靶向治疗和个体化治疗策略的开发至关重要。SCLC突变特征揭示了与吸烟的明显因果关系。直接科学证据证实，烟草致癌物质是引发SCLC的原因。

SCLC患者的基因组分析未显示突变定义的SCLC亚型。然而，由于缺乏较大规模的研究，这可能是分析纳入的肿瘤样本数量不足的结果。因此，非常需要临床试验分析肿瘤组织来识别重要的基因组触发因素。然而，肿瘤材料收集的难度较大。种族或吸烟状况不影响突变差异的一致性，但与烟草使用者相比，从不吸烟的SCLC致癌触发因素更常见。

此外，转基因小鼠提供了关键的分子信息，有助于了解SCLC发病，转移和治疗反应的分子机制。研究表明，小鼠肿瘤显示出与人类肿瘤一样的分子变异和组织学特征。Ferone等人对肺癌小鼠研究进行了全面回顾，显示了动物研究在肺病学中的巨大贡献。

SCLC生物标志物

与NSCLC相比，在SCLC中发现治疗靶点并不容易，原因之一是驱动突变功能缺失或不可靶向，如MYC家族成员。最近根据转录因子的表达将SCLC划分为分子亚型，对于寻找该疾病的新治疗靶点很重要。该分类系统确定了四种不同的SCLC亚型：ASCL1、NEUROD1、YAP1和POU2F3。

已经开发并评估了用于早期发现肺癌的新型血液生物标志物，其中几个显示出有希望的结果。“液体活检”——肿瘤来源的细胞外囊泡、循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物似乎是癌症监测中很有前途的工具。例如，SCLC细胞表达不同的肿瘤特异性标志物，包括DLL-3，可能与SCLC患者预后较差有关。然而，表2列出的这些生物标志物是否会影响人群癌症控制，特别是具有侵袭性生物学行为的癌症（如SCLC），仍然未知。目前，SCLC患者的CTC数量似乎较多，被认为是临床治疗疗效评估的预后生物标志物。同样，CTC来源的DNA和血浆游离DNA及其分子变异已被认为是潜在的非侵入性生物标志物，有助于了解治疗效果和SCLC复发情况。

表2. SCLC潜在生物标志物

此外，对细胞外囊泡（如外泌体）的分析似乎很有希望，可作为液体活检中各种分析物的替代来源。该方法有可能为识别用于SCLC患者诊断和监测的新生物标志物以及开发有希望的预后模型做出重大贡献。新兴的预测和预后生物标志物对于为SCLC患者选择最合适的治疗方案非常重要，不可或缺。

目前，在约20%的SCLC患者中发现MYC分子变异，这是继TP53和RB1之后第三常见的分子变异，也是靶向治疗的潜在生物标志物。有研究探索了在SCLC患者中PD-L1、TMB和MSI-H能否作为ICI应答的潜在预测生物标志物。Schlafen 11（SLFN11）是一种DNA/RNA解旋酶，可使癌细胞对DNA损伤药物敏感。最新的科学证据表明其或可作为多种疗法（包括铂类和PARP抑制剂）有希望的预测生物标志物。CTC中SLFN11表达为SCLC患者DNA损伤化疗药物和PARP抑制剂敏感性提供了潜在的生物标志物。因此，通过液体活检检测循环CTC中SLFN11可能为组织取样提供有价值的非侵入性替代方案。

ICI疗效预测生物标志物

ICI显著改善了多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗，包括肺癌。ICI靶向PD-1及其配体PD-L1。与ICI反应相关的经过验证的预测生物标志物包括PD-L1表达（在肿瘤或免疫细胞中）、TMB-H和MSI-H 状态。已有几种ICI药物获批用于NSCLC，而关于SCLC，两种ICI（纳武利尤单抗和阿替利珠单抗）分别于2018年和2019年获得FDA批准。与NSCLC相比，SCLC中ICI反应（或耐药）的预测性生物标志物尚未得到验证和批准。然而，几项研究表明，在常规化疗中加入ICI作为广泛期SCLC的一线治疗具有显著的治疗益处。Facchinetti等人总结了四项随机试验的结果，涉及>1500名SCLC患者，这些患者接受了ICI联合化疗或单独化疗（铂-依托泊苷）。研究发现，接受化疗联合ICI治疗的SCLC患者的生存结局获得轻微（10%）但有临床意义的改善。作者还强调了寻找合适的ICI疗效预测生物标志物这一未满足的需求。Zhou等人的系统回顾也支持将ICI（度伐利尤单抗和阿替利珠单抗）联合依托泊苷作为广泛期SCLC患者的最佳一线疗法。Chen等人总结了四项临床试验（>1500例广泛期SCLC（ES-SCLC）患者）的结果，重点关注四种不同ICI作为一线治疗（阿替利珠单抗，帕博利珠单抗，纳武利尤单抗和度伐利尤单抗）的疗效，发现没有一种ICI在总生存期和无病生存期方面更优。度伐利尤单抗优于阿替利珠单抗，但毒性更高（免疫相关不良反应）。最近设计的和正在进行的临床试验似乎更有希望，包括治疗前后基于组织的预测性检测。

PD-L1表达

最近发表的一篇荟萃分析评估了27项研究~2800个SCLC样本的PD-L1表达。总体的PD-L1表达率为26%，与预后较好相关，但无统计学意义。结果是异质性的，PD-L1阳性阈值的定义不同，还观察到/评估了癌细胞PD-L1蛋白亚细胞定位的显著差异。Lang等人最近发表的一项研究显示，癌细胞PD-L1阳性率较低（~10%）。在~60%的病例中观察到基质PD-L1阳性，对患者的结局有显著的有利影响。值得注意的是，作者没有发现PD-L1表达与SCLC分子亚型存在显著相关性。Yu等人探索了SCLC中PD-L1表达，按解剖位置（中央与外周）和TTF-1表达（阳性与阴性）分层，在中心位置的TTF-1阳性SCLC中发现了更普遍的PD-L1表达。与其他研究不同，该研究显示，在SCLC中，PD-L1表达与血管和淋巴侵犯相关，是不良预后因素。综上所述，关于SCLC中PD-L1表达的研究结果存在差异，其预测价值尚未确定，因此未推荐常规ICI治疗检查

TMB

肿瘤突变负荷（TMB）定义为所检测基因区域每兆碱基中发生的体细胞突变数目。多项研究表明，TMB可作为ICI的预测性生物标志物，导致帕博利珠单抗获批用于所有TMB-H实体瘤，无论组织学类型。Shao等人开展了一项关于少见实体瘤的大型研究。该研究包括305个SCLC样本，其中37%为TMB-H（定义为≥10个突变/兆碱基）。2018年，Hellmann等人的研究涉及401名ES-SCLC患者，其中211名（53%）进行了全面的分子检测。研究发现，27%的受测样本TMB-H，对ICI治疗获益有显著影响，尤其是纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗。Zhou等人探索了小队列SCLC患者的二代测序（NGS）结果。中位TMB为21.7个突变/Mb（范围9.3-55.9），TMB-H（定义为>21个突变/Mb）是OS的良好预后因素。2023年Li等人的研究纳入了小队列SCLC（n=18），使用7个突变/Mb作为阈值，78%的患者为TMB-H。根据目前的证据，相当大比例的SCLC患者可能为TMB-H（无论定义的阈值如何）。该特征或可用于ICI治疗。

MSI-H

微卫星高度不稳定（MSI-H）是一种特定的分子表现，突变多，由受损的DNA错配修复机制（MMR）导致。MSI-H在结直肠癌、部分子宫内膜癌、胃癌和上尿路尿路上皮癌中较常见，而其他癌症很少为MSI-H/dMMR。从临床角度来看，MSI-H/dMMR状态可预测对ICI的反应，是帕博利珠单抗治疗的获批生物标志物，无论组织学类型如何。

Merlo等人最早报告了SCLC中MSI状态。作者在原发性SCLC中发现MSI-H发生率较高。然而，后来的研究并未证实此观察结果，而是显示MSI-H在肺癌中较为罕见，不过，与NSCLC相比，SCLC中MSI-H的发生率仍然更高（~3% vs 0.1%）。同一研究显示，MSI-H SCLC也存在TMB-H。对21个SCLC细胞系的综合分子分析显示，dMMR在SCLC的发生中没有显著作用。2021年Yanagawa等人的研究显示，SCLC样本中MSI-H的发生率较低（1.1%）。对大队列中国SCLC患者进行全面基因组分析，在111例受检的SCLC中未发现MSI-H。根据现有数据，SCLC的特点是MSI-H发生率低，然而，也存在极少部分MSI-H SCLC，可能伴随TMB-H，从免疫治疗中获益的可能性更高。

DLL3

Delta样配体3（DLL3）是Notch受体的抑制性配体，其在神经内分泌肿瘤细胞表面的过表达与肿瘤进展有关。Notch信号通路是一种高度保守的通路，参与各种发育过程，包括肺神经内分泌细胞的发育。DLL3表达受achaete-scute 同系物1（ASCL1）调节，ASCL1是正常发育肺神经内分泌细胞所需的转录因子。DLL3是强大的SCLC致癌驱动因素。超过80%的SCLC过表达DLL3蛋白。DLL3表达也见于多种肺外神经内分泌肿瘤（尤其是高级别癌），如膀胱癌、宫颈癌、肛门癌、前列腺癌和胆管神经内分泌癌。相比之下，其在乳腺神经内分泌癌中的表达较低。DLL3在神经内分泌肿瘤中的表达与肿瘤进展和不良临床结局有关。

虽然最初临床试验（II期TRINITY研究；III期TAHOE研究）显示，DLL3抑制剂rovalpituzumab tesirine对DLL3阳性SCLC患者的治疗效果较差至中等，但近期新型DLL3抑制剂（如tarlatamab）的数据似乎很有希望。Tarlatamab（TMG 757）是一款靶向DLL3的潜在“first-in-class”双特异性T细胞衔接蛋白，可与DLL3和CD3受体结合，激活T细胞介导的肿瘤细胞裂解。在Paz-Ares等人（2023 年）的I期研究中，Tarlatamab在经过多线治疗的SCLC患者中表现出令人鼓舞的疗效（客观缓解率为23%）和可接受的安全性。有趣的是，通过免疫组化评估的DLL3表达与治疗反应密切相关。

SCLC治疗策略

在精准肿瘤学时代，SCLC患者的预后并未得到显著改善。SCLC的治疗流程如图2所示。不过，全身治疗（包括免疫治疗）显示出有希望的结果，尽管许多患者对治疗反应不佳，需要替代或补充治疗方法。不同分子特征的SCLC对某种治疗方法的反应不同，这为治疗带来了新的问题和方向。已经进行了具有里程碑意义的研究，探索癌细胞药物反应的关键驱动因素。一项大型SCLC细胞系研究在63个SCLC细胞系中探索了526种化合物，以寻找有效的新的肿瘤药物和治疗方法。该研究表明，靶向核激酶的化合物在SCLC系中似乎有效。然而，需要进一步的研究，包括异种移植模型，来阐明其可能的治疗效果。正投入大量精力来筛选各种化合物，以揭示SCLC中的新靶点和生物标志物。除合成化合物外，还深入研究了许多植物化学物质和其他天然存在的生物活性化合物，如各种多酚、生物碱、萜类化合物、硫醇等，以设计新的抗癌策略。根据疾病阶段，SCLC的不同治疗策略如表3所示。考虑到肺癌患者的复杂治疗流程，包括病理和分子表型，将每位患者交给多学科团队（MDT）很重要。MDT的主要目的是促进采取全面和协作的方法对患者进行诊断、治疗和支持性治疗。

图2. SCLC治疗流程

表3. SCLC治疗策略

局限期

由于疾病的侵袭性以及大多数患者在诊断时已处于晚期，仅有少数I-II期SCLC采取手术治疗。肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫可在确认I期或II期疾病后进行。几项回顾性研究显示，I-II期手术治疗后的五年生存率为45-65%。对于纵隔淋巴结和切缘阴性的患者，建议使用顺铂和依托泊苷辅助化疗。对于纵隔淋巴结阳性或R1（显微镜下残留肿瘤）和R2切缘（宏观残留肿瘤）的患者，建议进行放化疗。关于预防性颅脑放疗（PCI）益处和毒性的文献数据支持进行PCI。

SCLC对化疗较敏感，缓解率为70-90%，大多数局限期患者的基础治疗是放化疗。较优的化疗方案是顺铂75 mg/m2第一天和依托泊苷100-120 mg/m2第1-3天联合外照射放疗，总剂量45 Gy，每日两次（BID）。CONVERT研究显示，联合化疗时，总放疗剂量60Gy，每日1次不逊于45Gy BID。通过改善疾病分期和放疗技术，放化疗患者的5年OS率从16%延长至34%。约50%的患者有脑转移瘤，因此放化疗后，如果对治疗有反应，在脑区进行PCI。PCI可降低脑部疾病复发率，将3年总生存率提高5.4%。

为了改善局限期SCLC的治疗，探索免疫联合放化疗的研究正在进行中。目前，免疫和靶向治疗未起作用。

广泛期

在过去的30年中，广泛期SCLC（eSCLC）的主要治疗方案是顺铂和依托泊苷化疗，中位生存期为7-11个月。将免疫治疗，包括检查点抑制剂（CPI）、阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）和度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）与基础铂类化疗联用可使OS获得中等但有统计学意义的延长，从10个月延长至12个月。基于上述结果，eSCLC一线治疗的基础是化疗联合阿替利珠单抗或度伐利尤单抗。在较长时间的临床随访后，阿替利珠单抗或度伐利尤单抗免疫治疗可使eSCLC患者实现长期生存，18个月OS率为34.0%，36个月OS率为17.6%。新的ICI，如斯鲁利单抗（PD-1抑制剂）和阿得贝利单抗（PD-L1抑制剂）联合化疗，在eSCLC的一线治疗中显示出益处。

相比之下，在RCT中帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）和伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）未显示获益。对于有免疫治疗禁忌证或不可及的患者，基础治疗是卡铂或顺铂联合依托泊苷。对于对化疗有反应的患者，可考虑进行肺巩固放疗和PCI或颅脑MRI监测。对于总体状况不佳的患者，推荐最佳对症支持性治疗。在二线治疗中，有几种细胞抑制药物可用，细胞抑制药物的选择取决于患者的总体状况、先前治疗毒性和无铂间隔。对于铂敏感疾病，推荐重新开始使用铂类药物。对于铂耐药疾病，可以进行化疗，缓解率为15-30%。使用拓扑替康、CAV（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱）方案、伊立替康、吉西他滨、替莫唑胺和多西他赛。最近，lurbinectedin（DNA合成抑制剂）获批，依据的是II期研究显示接受该药物治疗的铂敏感或耐药复发患者的缓解率较高，达35.2%。

二线及以上新药

正在研究的SCLC新治疗策略包括Aurora A抑制剂、PARP抑制剂、ATR激酶抑制剂、CHK1抑制剂、DLL3抑制剂、MYC抑制剂、神经节苷脂岩藻糖基GM1以及溴结构域（BRD）和末端外结构域（BET）蛋白家族抑制剂。对于DLL3配体表达的广泛期SCLC患者，尝试使用rovalpituzumab tesirine进行个体化治疗，rovalpituzumab tesirine是一种通过细胞内细胞抑制沉积破坏肿瘤细胞的抗体-药物偶联物（ADC）。在1期研究（NCT01901653）中，对82例一线或多线治疗进展的SCLC患者使用rovalpituzumab tesirine，在DLL3高表达（定义为肿瘤细胞表达≥50%）患者中，38%的患者获得缓解。在II期TRINITY研究中（NCT02674568），rovalpituzumab tesirine在339例经治SCLC患者中表现出中等的临床活性，DLL3阳性患者的缓解率为13.2%。纳入接受二线治疗的SCLC患者的随机3期TAHOE研究（NCT03061812）发现，与拓扑替康相比，rovalpituzumab tesirine的OS较差，中位OS分别为6.3个月和8.6个月。rovalpituzumab tesirine 1期和2期研究的局限性主要为单臂研究设计，缺乏用于直接比较的对照组。此外，与rovalpituzumab tesirine 2期和3期研究相比，1期研究的局限性变得明显，因为选择性地纳入了可能不代表真实世界人群的患者。例如，1期研究的关键排除标准之一是存在活动性中枢神经系统（CNS）转移。在针对DLL3受体的不同疗法中，最近的新型DLL3抑制剂（如tarlatamab）的数据似乎很有希望。一项1期研究（NCT03319940）评估了tarlatamab对接受过多线治疗的SCLC患者的有效性，结果有希望，缓解率为23.4%。一项1/2期研究（NCT02446704）探索了PARP抑制剂奥拉帕利联合替莫唑胺用于50例经治SCLC患者，发现为很有希望的新治疗策略，总缓解率为41.7%。在一项2期研究（NCT02038647）中，Aurora A激酶抑制剂alisertib联合紫杉醇对复发或难治性SCLC显示出有效的信号。此外，c-Myc表达和突变是alisertib的潜在预测生物标志物。在耐药或难治性患者中，alisertib/紫杉醇组的疾病控制率（定义为完全缓解、部分缓解和疾病稳定持续至少8周）显著高于安慰剂/紫杉醇组（55% vs 33%）。在c-Myc阳性患者中alisertib/紫杉醇组的中位无进展生存期为4.64个月，而安慰剂/紫杉醇组为2.27个月。在II期研究（NCT02487095）中，ATR抑制剂M6620（berzosertib）联合拓扑替康用于治疗25例复发性SCLC患者，缓解率为36%，成功达到主要疗效终点。科学和临床正探索新的SCLC治疗方案，以更好地应对这种具有挑战性的恶性肿瘤。

结 论 

SCLC是一种严重威胁全球人类健康的疾病，死亡率高。与NSCLC相比，SCLC治疗靶点的发现一直具有挑战性，因为驱动突变不可靶向的发生率很高。ICI联合化疗为SCLC带来显著获益。在多种癌症中，PD-L1表达、TMB和MSI是ICI疗效预测生物标志物，但其在SCLC中的预测价值仍不确定。尽管已经识别了几个新兴靶点（如DLL3），但其未能提供令人满意的治疗益处。因此，需要进一步的研究来发现和验证这种高度侵袭性恶性肿瘤的治疗靶点和生物标志物。

参考文献：

Krpina K, Vranić S, Tomić K, Samaržija M, Batičić L. Small Cell Lung Carcinoma: Current Diagnosis, Biomarkers, and Treatment Options with Future Perspectives. Biomedicines. 2023 Jul 13;11(7):1982. doi: 10.3390/biomedicines11071982. PMID: 37509621; PMCID: PMC10377361.