甲胎蛋白异质体（AFP-L3）：HCC新型标志物

文章来源：文章来源于仁济检验 ，作者上海仁济检验

原发性肝癌，是我国死亡率排名第二的常见恶性肿瘤，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌和混合型肝细胞癌－胆管癌，其中HCC占75%～85%。

肝癌在我国早筛率低，70%～80％的患者在诊断时已经是中晚期，5年生存率仅为14.1%。1964年甲胎蛋白在HCC血清中首次被发现，目前仍然是HCC的常用诊断血清标志物，但约30％的肝癌患者血清AFP始终为阴性，并且在良性肝脏疾病及其他癌症中也会升高。即使是在HCC患者中大概只有60%～80%患者的AFP水平升高，在早期HCC检测中，AFP的敏感度仅为53%。在小肝癌以及早期肝癌的检测中，AFP假阴性较高，而甲胎蛋白异质体（AFP-L3）成为检测HCC的一个新的肿瘤标志物。

何为甲胎蛋白异质体？

AFP是一种单链糖蛋白，根据其与小扁豆凝集素（LCA）亲和力不同，将AFP分三种亚型：AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3。AFP-L1主要见于正常或良性肝病；AFP-L2主要由卵黄囊产生，多见于孕妇；AFP-L3主要是由肝癌细胞产生。当肝细胞发生癌变时，部分AFP的糖链结构发生变化（岩藻糖基化），发生岩藻糖基化的AFP与LCA亲和性较高，通常被称为甲胎蛋白异质体。其与肿瘤组织的大小、分化、恶性程度密切相关，特异性高于AFP。

甲胎蛋白异质体百分比（AFP-L3%）临床意义：

① AFP-L3来源于癌变肝细胞，对HCC具有高度特异性，有助于良恶性肝病的鉴别诊断。临床上检测AFP-L3占总AFP水平的百分比（AFP-L3%）更有诊断价值。以AFP-L3%≥10%为阳性临界值，肝癌组阳性率为明显高于良性肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化、肝脏良性肿瘤组）。（图2）

图2  AFP-L3%阳性率的比较

② 检测甲胎蛋白异质体比率（AFP-L3%），尤其对于AFP低水平的高危人群可以早期预警HCC发生。AFP-L3%的升高比影像学提前3～18个月发现直径<2 cm的小肝癌（灵敏度48%，特异性81%）。（图3）基于性别、年龄、AFP、 AFP-L3%和异常凝血酶原（DCP）构建的 GALAD 模型在诊断早期肝癌的灵敏度和特异度分别为 85.6% 和 93.3%，有助于AFP 阴性肝癌的早期诊断。

图3 HCC患者在确诊前血清标志物的动态变化

③ 血清AFP-L3%在HCC疗效评估、预后判断及复发监测中均有重要应用价值。

AFP-L3%结果由阳性转为阴性通常是肝癌治疗成功的指标。AFP-L3%高水平往往预后较差，伴有低水平AFP但AFP-L3%阳性的肝癌患者预后更差。AFP-L3%阳性的肝癌细胞有快速生长、早期血管浸润和肝内转移的趋势。术后AFP-L3%持续阳性或阴性转阳性患者的肿瘤复发率明显高于持续阴性的患者。（图4）

图4 不同AFP-L3%水平肝癌切除术后患者总生存率与无病生存率的比较

需要注意：当总AFP<0.3 ng/mL，未到仪器检测下限，报告AFP-L3%“未检出”。黄疸（胆红素>650 μmol/L）、溶血（血红蛋白>9.88 g/L）、维生素C>0.5 g/L对检测结果可能存在干扰。

通过简便易行的方法对肝癌高危人群进行早期筛查，是实现早期诊断和早期治疗，提高肝癌生存率的关键。随着医学诊断学的发展，血液学标志物、新型标志物“液体活检”和影像学是检测肝癌筛查和诊断的主要手段。

参考文献：

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）. 中华肝脏病杂志,2022,30(04):367-388.

[2] 全国多中心前瞻性肝癌极早期预警筛查项目（PreCar）专家组. 中国肝癌早筛策略专家共识. 中华肝脏病杂志,2021,29(06):515-522.

[3] 上海市医学会分子诊断专科分会,上海市临床检验中心,上海东方肝胆外科医院,等. 多学科甲胎蛋白异质体临床应用专家共识. 检验医学,2017,32(5):347-352.

 [4] 徐万菊，韩玉刚，张芊,等. 甲胎蛋白异质体与高尔基体蛋白73在甲胎蛋白低浓度肝细胞癌诊断中的意义. 中华检验医学杂志,2012,35(02):174-176.

[5] Nouso K, Kobayashi Y, Nakamura S, et al. Prognostic importance of fucosylated alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma patients with low alpha-fetoprotein. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26(7):1195-1200.

[6] Zhang XF, Lai EC, Kang XY, et al. Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of alpha-fetoprotein as a marker of prognosis and a monitor of recurrence of hepatocellular carcinoma after curative liver resection. Ann Surg Oncol. 2011;18(8):2218-2223.