【医药.invest】20+自疫疾病“潜在疗法”又攻下一城

Argenx一路走来，没有悲喜大反转，其核心管线——新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂，治疗全身型重症肌无力（gMG）、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的临床研究相继成功，公司市值一路飙涨。

自2017年在纳斯达克上市以来，Argenx（NASDAQ:ARGX）穿越周期，总市值从不足10亿美元上涨至目前的295亿美元。不过，依据公司披露的财报，Argenx仍然处于亏损状态，并且2022年的亏损金额增加至7亿美元。

目前，虽然已有VYVGART® 系列产品上市，这家Biotech股价持续呈现爬坡上升趋势，得到诺华、礼来和艾伯维等MNC药企青睐的背后，不止于对gMG市场的期望，还包括系列“自身免疫炎症”，比如ITP（免疫性血小板减少症）

TPO-RA“稳定发挥”；患者“支付意愿强烈”

ITP患者临床表现的个体化差异较大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生。

免疫性血小板减少症（Immune thrombocytopenia，ITP）属于一种获得性自身免疫性疾病，由体液免疫和细胞免疫介导的血小板过度破坏与血小板生成受抑，引起血小板减少

全球范围内，ITP国际工作组发布的国际共识报告（ICR）、美国血液学会（ASH）公布的诊疗指南，以及立足于我国实际情况的《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南》推荐的治疗大方向一致，细微差异由药品可及性导致（文件修订当时）等原因导致。

TPO-RA：促血小板生成素受体激动剂；重组人血小板生成素（rhTPO）图. （a）免疫性血小板减少症（ITP）诊疗路径；（b）各国治疗指南推荐药物对比

对于一线治疗无效或者糖皮质激素减少/停用后复发（70 ~ 90%病例）的ITP患者，需要接受二线治疗，其中TPO-RA（优先推荐）、rhTPO（仅限中国）、利妥昔单抗（超适应症）、脾切除。三线疗法没有标准方案（SOC）。

2018年，美国FDA批准Syk（Spleen tyrosine kinase）抑制剂Fostamatinib用于ITP后线治疗。这款药物未被纳入ASH公布的循证指南（2019版），但是基于成本效益评估（VS 利妥昔单抗），获得NICE（英国健康技术评估机构-英国国家健康与临床卓越研究所）的推荐。

一线治疗方案（糖皮质激素等）覆盖适应症较多，不作为样本讨论；而TPO-RA类药物（促血小板生成素受体激动剂）的市场表现同样亮眼。

三生制药披露的2023中期业绩显示，已顺利续约医保的重组人血小板生成素（特比澳®）销售收入20.19亿元，同比增长28.2%。当然，其中一部分得益于肿瘤领域适应症*的贡献。

《中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗（CTIT）指南》最高级别推荐

 图. NPLATE® （罗普司亭）适应症

NPLATE®（罗普司亭）获批治疗ITP（包含成人、儿童）和作为抗核辐射药，急性辐射综合征的造血综合征（HS-ARS）更为罕见。安进2023半年报披露的销售额为6.7亿美元（同比增长22%），考虑到患者群体基数较小，这意味着ITP患者的支付意愿较高。

“王者”入局；痛点仍存

目前血液供应较为紧张，而静脉注射免疫球蛋白（IVIG）产能有限，需要开发合适的治疗药物（非一过性）。

糖皮质激素的复发率较高、副作用明显，不建议长期使用。重组人血小板生成素（rhTPO）在5~7天时能够达到良好应答率（GRR）*，但是需要每天注射，并且存在一定的免疫原性风险（与内源性TPO存在交叉反应的抗体），无法长期应用（推荐使用14天）。

GRR定义：血小板计数≥50x109/L或自基线增加≥30x109/L，且无出血症状

“FIC”Syk小分子抑制剂Fostamatinib由于脱靶效应导致较严重的剂量限制毒性，常见高血压、恶心、胸痛等不良反应。

综合来看，TPO-RA（促血小板生成素受体激动剂）是目前针对血小板减少的优选治疗方案。非肽类小分子TPO-RA与内源性TPO（促血小板生成素），在促进血小板生成方面存在叠加效应。

不过，「艾曲泊帕乙醇胺片（诺华）」、「海曲泊帕乙醇胺片（恒瑞医药）」经过肝脏代谢，存在肝脏毒性和肾毒性问题。

长效TPO-RA「注射用罗普司亭」利用Fc结构区域，延长了药物的半衰期，并且具有４个TPO-R结合域（与TPO-R的结合更为紧密），首次给药后1周即可出现血小板应答（血小板计数≥50×109/L）。目前，齐鲁制药的3.4类生物药「注射用罗普司亭」率先申报上市，四川科伦药业已获准临床。

现有治疗格局的良好应答率（GRR）和总体应答率（TRR，MRR+GRR）显著；但是，主要应答率（MRR，治疗后PLT≥100×109/L且无出血表现）和持续有效率（疗效维持至开始治疗后6个月及以上）不够理想，且治疗过程中伴随血栓、肝损、高血压等新安全风险。

“靶点新用”；理论突破

TPO-RA和rhTPO（仅中国）属于“治标”对症缓解，模拟内源性TPO（促血小板生成素），通过与巨核细胞表面TPO-R（促血小板生成素受体）相结合，激活胞内的JAK2/STAT5信号通路，促进血小板生成。此时，体内已经生成的血小板仍然被破坏。

术语“紫癜”具有误导性（部分新诊断患者没有出血表现）

免疫性血小板减少症（ITP）既往称为特发性血小板减少性紫癜，但是现有研究成果ITP并非特发性，而是由于免疫系统紊乱失调引起，关键致病因素—抗血小板抗体IgG（PAIgG）。

①PAIgG属于自身抗体（AAb）的一种，通过②滤泡辅助性T细胞（Tfh）刺激的③自身反应性B淋巴细胞产生。PAIgG的Fab片段靶向血小板表面的受体后，PAIgG暴露出Fc片段，与巨嗜细胞④表面受体（FcγR）结合，引起血小板被吞噬破坏。

FcRn拮抗剂为何能够异病同治，自身抗体（AAb）又是什么？推荐阅读：《【医药.invest】罕见病领域的“K药”，探索自免隐秘角落》

基于理论性研究的突破，除了“老靶点”SYK，FcRn、BTK、CXCR5等靶点陆续被开发。

BTK抑制剂与Fcγ信号通路（编号④）相关，临床研究存在相悖之处；CXCR5抑制剂影响滤泡辅助性T细胞（编号②），处于早期研发阶段。

临床中后期阶段的候选药物包括：SYK抑制剂阻断B淋巴细胞激活（编号③）和阻断Fcγ信号通路（编号④），FcRn抑制剂从源头诱导关键因素IgG（编号①）快速减少。

其中，FcRn抑制剂VYVGART®针对免疫性血小板减少症（ITP）适应症的II期临床研究披露一些积极信号。

临床数据显示，使用Efgartigimod（VYVGART®）安全性良好，患者总IgG水平快速降低，与基线相比平均降低达64％。更重要的是，IgG水平的降低伴随着血小板计数的升高和出血事件的减少。

更值得注意的是，Efgartigimod治疗组中，至少两次测量维持50×109/L的患者应答比例为46.2%，而安慰剂对照组仅为25%。II期研究阶段，FcRn靶点的成药性已得到初步验证。

III期ADVANCE研究，在不同类型的受试者中都可观察到应答，不论受试者既往治疗情况或疾病严重程度。相对于安慰剂组的患者（2/40; 5%），接受VYVGART治疗的慢性ITP患者（17/78; 21.8%）获得血小板持续应答*的比例更高（p=0.0316）。

血小板持续应答是指在治疗第19周 ~ 24周的最后六次计划访视中，至少有四次的血小板计数大于或等于50x109/L。

在连续四次访视中有三次血小板计数达到100x109/L后，10名VYVGART®治疗组受试者改为双周（每两周）给药，给药依从性进一步提升，其中9名达到血小板持续应答。

与安慰剂相比，整体患者人群中接受VYVGART®治疗的患者实现血小板耐久持续应答（Durable platelet response）的比例更高（p=0.0265）。这项指标的具体数据后续值得关注，因为NPLATE®同样以此作为临床研究终点，而疗效数据的商业化竞争力需要放置于治疗格局中评估。

根据此前，ASH年会披露的ADVANCE研究基线情况显示，这项研究的受试者病史平均超过10年，入组条件相较于NPLATE®（罗米司亭）等经典产品的关键性临床研究，明显更为严苛。

鉴于免疫性血小板减少症（ITP）的发病机制复杂，且患者间差异性较大，许多患者会对标准用药方案产生耐药性，且具有复发倾向，因此现有治疗格局并非不可撼动。

不过，免疫性血小板减少症（ITP）的盘子并不算大，如何通过深度的数据分析去瞄准潜在获益群体，将治疗线数前移，是FcRn抑制剂们需要思考的问题。

参考文献：                 

1. Rajeev Sandal, Kundan Mishra, Aditya Jandial, et al. Update on diagnosis and treatment of immune thrombocytopenia[J]. Expert Rev Clin Pharmacol. 2021 May;14(5):553-568.

2. Pulanić D, Bátorová A, et al. Use of thrombopoietin receptor agonists in adults with immune thrombocytopenia: a systematic review and Central European expert consensus[J]. Ann Hematol. 2023 Apr;102(4):715-727.

3. Catherine M. Broome, et al. 2022 ASH Result Type: Paper；Number: 3

4. Adrian C Newland, et al. Phase 2 study of efgartigimod, a novel FcRn antagonist, in adult patients with primary immune thrombocytopenia[J]. Am J Hematol. 2020 Feb;95(2):178-187.