锐意进取、扬帆远航！2023年上半年子宫内膜癌治疗领域重大研究

背景介绍

子宫内膜癌又称子宫体癌，是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，为发达国家和我国部分发达城市女性生殖系统最常见的恶性肿瘤。20世纪 90 年代后期以来，随着人口平均寿命和肥胖率的增加，子宫内膜癌的发病率持续上升或趋于稳定，且有向年轻化发展的趋势，尤其在南非和部分亚洲国家增长最快。据国家癌症中心统计，2007—2016 年，我国子宫内膜癌的年龄标准化发病率每年显著增加 2.6%，死亡率每年显著下降1.9%。2016 年子宫内膜癌新发病例约为 71 100 例，占女性全部癌症发病的 3.8%，占妇科恶性肿瘤的 27.5%，发病率 10.54/10 万；死亡 17 100 例，占女性全部癌症死亡的 1.9%，占妇科恶性肿瘤的 20.4%，死亡率2.53/10万1。

子宫内膜癌的治疗以手术治疗为主， 放疗、化疗、激素及靶向治疗为辅的综合治疗。既往40年里，晚期或复发性子宫内膜癌的生存率一直未有显著提高（mOS <3年），治疗进展十分缓慢，从2012年III期GOG 209研究将其一线标准治疗改写为紫杉醇联合卡铂的方案之后，原发性晚期或复发性子宫内膜癌的治疗未见有新的进展（尤其是一线治疗），亟需有所突破。伴随着免疫治疗在恶性肿瘤的迅速进展，本年度子宫内膜癌终于迎来了较为重大的突破，以下总结上半年子宫内膜癌领域重大进展，以飨读者。

辅助治疗

GOG 258试验2是一项前瞻性III期临床试验，旨在探索与单独化疗相比，放化疗+化疗能否改善局晚期子宫内膜癌的术后生存。2019年《新英格兰医学杂志》发表了其主要研究终点无复发生存期（relapse-free survival，RFS）的结果：相比于单独化疗，放化疗+化疗没有改善无复发生存率。SGO年会上更新了总生存期（OS）的数据，结果显示：相比于单独化疗，放化疗+化疗没有提高OS；并且在各个亚组分析中，放化疗+化疗都没有显著提高OS。从以上研究可以明确，初治子宫内膜癌（尤其是高危患者：包括浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤、子宫内膜腺癌G3深肌层浸润、II期及以上子宫内膜癌）的术后辅助治疗模式依然存在较大争议和尚未解决的临床需求。

一线治疗

NRG-GY018（KEYNOTE-868）3是一项双盲、安慰剂对照、随机、3 期研究。以 1:1 随机分配晚期或复发性子宫内膜癌患者（n=816）接受6周期帕博利珠单抗 q3w 联合标准化疗（卡铂+紫杉醇）或安慰剂 q3w 联合标准化疗，随后分别进行最多14个周期的帕博利珠单抗 q6w 或安慰剂 q6w 维持治疗。将患者分为错配修复缺陷（dMMR）队列及错配修复良好（pMMR）队列。主要终点为两个队列的无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）。本次公布了其主要终点PFS结果，OS尚未成熟。

截至数据分析时，dMMR队列中位随访时间12个月。帕博利珠单抗组的PFS率为74%，安慰剂组为38%，两组中位PFS分别为NR vs. 7.6个月，帕博利珠单抗降低患者疾病进展及死亡风险达70%（HR 0.30；95% CI，0.19-0.48；P<0.001）。

pMMR队列中位随访时间为7.9个月。两组中位PFS分别为13.1个月 vs. 8.7个月，帕博利珠单抗降低患者疾病进展及死亡风险达46%（HR 0.54；95% CI，0.41-0.71；P<0.001）。两队列均到达主要终点。

安全性方面总体可耐受。

RUBY研究4为dostarlimab联合化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌的安慰剂对照随机Ⅲ期研究，研究纳入复发性或原发性晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）EC患者，按1:1随机分配接受dostarlimab（500mg）+卡铂（AUC = 5）+紫杉醇（175mg/m2）与PBO+卡铂（AUC = 5）+紫杉醇（175mg/m2），Q3W，6个周期，随后接受dostarlimab（1000mg）与或PBO，每6周一次单药治疗长达3年。主要终点是研究者根据RECIST1.1评估的无进展生存期（PFS）和OS。

在dMMR/MSI-H（HR = 0.28；95%CI：0.162 ~ 0.495；P<0.0001）和总体人群（HR = 0.64；95%CI：0.507 ~ 0.800；P <0.0001）中，dostarlimab+CP组的PFS明显长于PBO+CP组。

OS数据虽然尚不成熟，但在所有人群中均观察到有利趋势。安全性方面，dostarlimab+CP的安全性与单药治疗基本一致。

原发性晚期或复发性子宫内膜癌的治疗从2012年确定紫杉醇联合卡铂至今，11年未有明显的进展。本年度上半年两项重磅三期研究，联袂证实晚期或复发一线全人群（不论免疫标志物状态如何）均可从免疫联合治疗中获益，并且安全性可耐受，基于此，2023年V2版本子宫内膜癌NCCN指南关于晚期或者复发性子宫内膜癌的一线标准治疗方案也成功被改写为免疫治疗联合化疗后免疫治疗维持（1类证据）。且预期国内相关指南将迅速跟进。

二线治疗

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，复旦大学附属肿瘤医院王华英教授作为leading PI的卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)联合阿帕替尼(艾坦®)（“双艾”组合）治疗既往至少接受过一种全身治疗失败的晚期或复发性子宫内膜癌患者临床研究5（CAP 04研究）荣登口头汇报，本研究共纳入36例受试者，既往均未接受过免疫检查点抑制剂治疗。接受卡瑞利珠单抗（200 mg，静脉注射，每2周1次，累计最长用药时长2年）和阿帕替尼（250 mg，口服，每天1次）联合治疗方案，每4周为1个治疗周期，直到疾病进展或毒性不可耐受。

主要研究终点是基于RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点有疾病控制率（DCR）、至应答时间（TTR）、应答持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。同时对生物标志物进行探索性分析。

中位随访时间为14.0个月（IQR: 6.3, 23.3），36例疗效可评估人群中，确认的客观缓解率（ORR）为44.4%（95% CI: 27.9%, 61.9%)，其中2例患者达到完全缓解（CR），14例患者达到部分缓解（PR），17例患者达到疾病稳定（SD），确认的疾病控制率（DCR）为91.7%（95% CI: 77.5%,98.2%）。36例患者中，有13例（36.1%）在第1次影像学评估时即发生应答。截至本次数据分析，7例患者仍在接受治疗。中位PFS为6.4（95% CI: 5.3, 13.0）个月，中位OS为21.0（95% CI: 14.0, NR）个月。探索性生物标志物分析显示，无论PD-L1表达如何，均可观察到患者的疗效响应。安全性方面，与两个研究药物既往的安全性数据一致，不良事件可控，无新的安全性信号出现。

“双艾”组合为子宫内膜癌二线治疗提供了有价值的前期数据，期待其确证研究。

治疗展望

子宫内膜癌作为妇瘤领域三大瘤种之一，复发后预后差，生存率极低，存在巨大未满足的临床需求。本次更新解读，可以看到一线治疗领域取得了重大的进展，免疫联合化疗后免疫维持已经有充分的证据，并进入相关指南；二线治疗卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)联合阿帕替尼(艾坦®)ORR达到44.4%，DCR为91.7%，取得了积极的早期成果，预期确证研究将为后线治疗提供更佳的治疗选择；辅助治疗领域目前存在争议，我们期待后续的验证结果。

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