一文读懂：弥漫大B细胞淋巴瘤的分子分型及精准诊疗

近年来，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的基础研究、诊断标准及治疗等方面已取得巨大进展，特别是随着基因检测技术的日益成熟，可以从分子层面上了解DLBCL的发病机制及其异质性，使个体化精准诊疗成为可能。本文将为您梳理DLBCL分子分型的研究进展及其在精准诊疗中的应用。

一、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，在西方国家约占成人NHL的30%，在中国约占成人NHL的40%，中位发病年龄为50～70岁，男性略高于女性。根据细胞起源（Cell-of-origin, COO）的不同将DLBCL分为3类，即生发中心B细胞样（Germinal center B-cell like, GCB）亚型、活化B细胞样（Activated B cell-like，ABC）亚型和其它第3亚型[1]。基于利妥昔单抗（Rituximab）的免疫化疗R-CHOP为DLBCL的标准一线治疗方案，约60%的患者可获得长期生存，GCB亚型预后优于ABC亚型和其它第3亚型。但仍有40%的患者复发或发展为难治性疾病。为提高DLBCL的治愈率，临床尝试在R-CHOP标准方案上加入新靶向药X（如伊布替尼（Ibrutinib）、来那度胺（Lenalidomide）、西达本胺（Tucidinostat）等），遗憾的是尚未有临床试验成功改写R-CHOP标准方案。DLBCL的生物学异质性特征可能导致了患者对R-CHOP-X方案应答的多样化[2]。

二、DLBCL主要分子分型

近几年，多篇文献报道了DLBCL分子分型研究结果（表1）。2018年Schmitz等[3]根据基因变异将DLBCL分为MCD、BN2、N1和EZB四类分子亚型。同年，Chapuy等[4]研究将DLBCL分为C0-C5六类分子亚型组。2020年Stuart等[5]将DLBCL分子分型为MYD88、NOTCH2、BCL2、SOCS1/SGK1、TET2/SGK1、NEC六类。而George等[6]在2020年发表一项算法，可根据患者基因特征计算分子亚型的概率，将其归为七类（MCD、BN2、N1、ST2、A53、EZB（MYC+）、EZB（MYC-））中的一类。

表1 四项研究中DLBCL分子分型概览与比较

三、不同分子分型的预后分层

四项分子分型研究均对预后进行了分析(图1-4)。其中，四项研究结果均显示，MYD88/CD79B突变分子亚型组预后不良。

图1. Schmitz等[3]研究中经R-CHOP治疗后不同分子分型的预后（A 和B:总体DLBCL各分子亚型的PFS和OS。C和D:ABC-DLBCL中各分子亚型的PFS和OS。E:EZB亚型与其它GCB-DLBCL的OS。）

图2. Chapuy等[4]研究中经R-CHOP治疗不同分子分型的预后分层（k:C0-C5分子亚型的PFS（C0:灰色，C1:紫色，C2:蓝色，C3:橘黄，C4:蓝绿色，C5:红色）。l:预后良好亚型（C0/C1/C4，黑色）、C2（蓝色）、预后不良亚型（C3/C5，粉红色）的PFS。m:GCB亚型中C3和C4的PFS（左），ABC亚型中C1和C5的PFS(右) 及C2亚型的PFS。）

三项研究结果显示，BCL6易位/NOTCH2突变分子亚型组预后相对较好；BCL2易位/EZH2突变分子亚型组在GCB-DLBCL中预后相对较差。两项研究结果显示，N1亚型组预后不良；TET2/SGK1突变分子亚型组预后良好；SOCS1/SGK1/CD83突变分子亚型组预后相对较好。分子分型对DLBCL预后分层具有一定的指导意义，特别是对COO不可分类患者，可辅助其临床决策。

图3. Stuart等[5]研究中不同分子分型的预后分层（A和C:经以治愈为目标的治疗方案，DLBCL各分子亚型的OS和PFS。B和D:经R-CHOP治疗方案，DLBCL各分子亚型的OS和PFS。）

图4. George等[6]研究中各分子亚型在不同队列中的OS

四、不同分子分型的精准治疗策略

DLBCL的分子分型有助于指导个体的精准化治疗。George等[6]应用CRISPR研究了MCD、BN2、EZB亚型中的关键信号通路。结果证实BCR-NF-κB信号通路激活在MCD和BN2分子亚型中起关键作用，可能获益于BTK抑制剂如伊布替尼等。MCD/BN2/EZB三类亚型中，PI3K均可被BCR信号通路激活，可能受益于PI3K抑制剂。BCL2在MCD/BN2/EZB三种亚型中均起重要作用，可能对BCL2抑制剂Venetoclax (ABT-199)应答。另外，EZB亚型中，PRC2染色质阻遏复合物（EZH2, SUZ12, EED）尤其重要，此亚型多见表观遗传调控相关基因突变（CREBBP、KMT2D、MEF2B等），可能获益于EZH2、HDAC及EED抑制剂。而其它亚型，ST2亚型中SGK1截断突变影响PI3K信号通路，而SOCS1失活突变可能激活JAK/STAT信号通路，因此PI3K和JAK抑制剂均可能有效。N1亚型表达多种免疫细胞类型的特征，来那度胺则可能有效。

图5. 不同分子分型的靶向治疗策略[6]

在2021年ICML大会上，瑞金医院赵维莅教授团队报告了根据分子亚型加用靶向药X，比较R-CHOP-X和R-CHOP在初诊DLBCL中疗效的随机2期研究[7]。该研究入组了128例患者，其中MCD和BN2亚组加用伊布替尼，N1和NOS亚组加用来那度胺，EZB亚组加用西达本胺，TP53亚组加用地西他滨(Decitabine)。结果显示，基于分子分型指导的R-CHOP-X疗效优于R-CHOP (CR:85% vs 65%，ORR:91% vs 72%，1年PFS:96% vs 79%，1年OS:98% vs 94%）。基于分子分型加用分子靶向药可能提高初诊DLBCL患者的治愈率，也给复发或难治性DLBCL患者带来了福音。目前，多种分子靶向药在DLBCL中的临床试验正在进行中(表2)。

表2. 部分在DLBCL中进行的分子靶向药临床试验

DLBCL患者的分子分型可有效指导治疗策略，提高DLBCL患者的预后。随着DLBCL基因分类的逐渐深入和成熟，我们期待基因检测能够在指导DLBCL分子靶向用药中大放异彩，为广大DLBCL患者带来更多临床获益。

文章来源：求臻医学ChosenMed

参考文献： [1] 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会中国医师协会肿瘤医师分会中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）[J]. 中华肿瘤杂志,43(7):707-735.DOI:DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210516-00382. [2] Wang L, Li L R, Young K H. New agents and regimens for d   iffuse large B cell lymphoma[J]. J Hematol Oncol, 2020,13(1):175.DOI:10.1186/s13045-020-01011-z. [3] Schmitz R, Wright G W, Huang D W, et al. Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma[J]. N Engl J Med, 2018,378(15):1396-1407.DOI:10.1056/NEJMoa1801445. [4] Chapuy B, Stewart C, Dunford A J, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct  pathogenic mechanisms and outcomes[J]. Nat Med, 2018,24(5):679-690.DOI:10.1038/s41591-018-0016-8. [5] Lacy S E, Barrans S L, Beer P A, et al. Targeted sequencing in DLBCL, molecular subtypes, and outcomes: a Haematological  Malignancy Research Network report[J]. Blood, 2020,135(20):1759-1771.DOI:10.1182/blood.2019003535. [6]  Wright G W, Huang D W, Phelan J D, et al. A Probabilistic Classification Tool for Genetic Subtypes of Diffuse Large B Cell  Lymphoma with Therapeutic Implications[J]. Cancer Cell, 2020,37(4):551-568.DOI:10.1016/j.ccell.2020.03.015. [7] M Zhang P X L W. GENETIC SUBTYPE GUIDED RITUXIMAB-BASED IMMUNOCHEMOTHERAPY IMPROVES OUTCOME IN NEWLY DIAGNOSED DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA: FIRST REPORT OF A RANDOMIZED PHASE 2 STUDY[C]//: ICML.2021.

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