MET靶向治疗非小细胞肺癌：过去和未来？

近年来，针对转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的致癌驱动基因，越来越多开发和批准的治疗药物用于临床。其中，选择性抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和靶向间充质上皮转化 (MET) 受体的单克隆抗体，已经在MET异常的晚期NSCLC患者中研究 MET异常主要是由于外显子14跳跃突变或MET扩增。一些MET TKI (包括卡马替尼和特泊替尼) 已被证明对这一分子定义的患者亚组非常有效，并且已被批准用于临床。其他类似药物正在进行有前景的抗肿瘤活性的早期临床试验 本综述的目的： 对MET信号通路、以外显子14跳跃突变为主的MET致癌变异以及检测MET异常的实验室技术进行概述，并总结目前公布的临床数据和正在进行的研究，以及对MET TKIs的耐药机制和新的潜在策略，包括联合治疗，以改善MET外显子14跳突的NSCLC患者的临床结局。

背景介绍

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。分子靶向治疗和免疫治疗都彻底改变了这种异质性疾病的治疗格局

目前NCCN指南建议检测特定的生物标志物，以便对那些存在驱动基因改变的患者选择最合适的一线治疗策略。对于没有驱动基因改变和PD-L1高表达 [TPS≥50%] 的患者，根据更新的 ESMO 指南报道，免疫疗法已成为Soc，而对于大多数 PD-L1 表达阴性或低表达的患者，建议进行化疗联合免疫治疗

新兴的生物标志物，包括KRAS、HER2、MET和NTRK重排以及RET基因等，由于选择性抑制剂的开发而受到广泛关注，其中一些抑制剂已获得批准用于经治疗的 NSCLC 患者

针对MET靶点的药物，包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和针对 MET、MET 配体或肝细胞生长因子 (HGF) 的单克隆抗体，已在 MET异常（主要为外显子14跳跃突变或MET 扩增)的晚期NSCLC患者中进行了试验。目前，两种选择性 MET TKI 卡马替尼和替泊替尼已分别在 GEOMETRY Mono-1 和 VISION 试验中显示对这一类型患者高度有效，并已获得 FDA 和 EMA 批准。此外，其他类似药物的临床试验正在进行。

该综述将概述 MET 信号通路的机制、MET异常（主要关注外显子 14 跳跃突变）以及用于检测 MET异常的技术，总结目前公布的MET 抑制剂的临床数据和正在进行的试验，以及耐药机制和改善长期临床结果的新策略。

HGF/MET 信号通路

c-MET原癌基因位于染色体7q21-q31上。其转录受多种因子调节，例如 E-26 (ETS)、成对盒3 (Pax3)、激活蛋白 2 (AP2) 和转录因子 4 (Tcf-4)。该基因的转录产物是蛋白酪氨酸激酶 MET，它是一种跨膜受体，属于受体酪氨酸激酶 (RTK) 家族，可将肝细胞生长因子 (HGF) 识别为配体并调节多种重要的细胞过程。该受体在胚胎期间和成年期的许多器官的上皮细胞上表达，包括肝脏、胰腺、前列腺、肾脏、肌肉和骨髓。

与其他 RTK 类似，MET 包含不同的结构域：胞外结构域、跨膜结构域和由近膜结构域、催化激酶结构域和羧基末端尾 C (C-tail) 组成的胞内部分。MET 的胞外部分由三种类型的结构域组成：N 末端片段，折叠形成一个大的信号蛋白样 (SEMA) 结构域，包括整个α亚基和部分β亚基；丛蛋白-信号蛋白-整合素 (PSI) 结构域位于 SEMA 后面，包含四个二硫键；PSI 与四个免疫球蛋白-丛蛋白-转录因子 (IPT) 结构域相连。

MET受体的稳定性和降解受到细胞内近膜结构域的调节，该结构域由该基因的外显子14 编码，含有酪氨酸残基 (Y1003)。c-MET配体为肝细胞生长因子 (HGF)。HGF 与 c-MET 的结合激活 RAS，从而导致RAF激酶激活，随后激活效应器 MEK 和丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 。c-MET 的其他下游途径是 PI3K/AKT、STAT 和 NF-B 途径，参与细胞增殖、分化、细胞运动、侵袭和存活。此外，通过调节细胞-基质粘附、促进细胞骨架变化和细胞迁移，MET 在上皮间质转化（EMT）中发挥关键作用。MET通路的改变是许多实体瘤发生的原因。在 NSCLC 中，这种失调通过基因突变、基因扩增、重排和蛋白质过度表达机制发生。

NSCLC中MET信号通路最常见的改变类型

一、MET 14外显子跳跃突变

已在 NSCLC 患者中发现了 MET 外显子14的多种改变，例如点突变、插入和缺失。点突变最常见(49.5%)

MET14跳突的检测方法：迄今为止，检测 MET 外显子14 跳跃突变最可靠的方法是下一代测序（NGS），灵敏度较其他方法更高。其中基于DNA的NGS广泛应用于临床实践，然而由于突变的多样性和特异性定位，它可能无法识别一部分的MET改变；基于RNA的NGS已被证明 MET 外显子14跳突的检出率更高，即使在基于DNA测序为驱动基因阴性的情况下也能够识别出突变。尽管基于RNA的方法具有更高的灵敏度，但其在临床常规实践中存在一些局限性，例如提取的肿瘤组织不足，导致该方法失败比例较高（约30%）。与组织样本相比，还可以在血浆样本中的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中检测到 MET 变化，其灵敏度较低，然而在肿瘤组织无法获取的情况下，或者如果对组织进行的分析结果不确定，液体活检可以成为一种有效的替代方案。

MET异常肿瘤的临床和病理特征：MET 外显子 14 跳跃突变在腺癌组织型和有吸烟史的老年患者（中位年龄 77 岁）中更为常见。然而，这种改变也可以在鳞状非小细胞肺癌中发现，在最近的试验中患病率高达9%。新生变异通常与其他驱动突变（例如 KRAS、EGFR、ALK、ROS1 和 RET）相互排斥，并且经常与TP53 突变共存。MET 外显子 14 跳跃突变的存在与 MET酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的敏感性显著相关。

NSCLC中MET信号通路最常见的改变类型

二、MET扩增

MET 致癌激活的另一机制是位于 7 号染色体上的野生型基因 (MET-amp) 的扩增。大约1-5%NSCLC中发生MET扩增的新生驱动变异，通常是重度吸烟患者的典型特征。 此外，MET-amp 似乎与高比例的共突变（主要是 TP53、KRAS 和 KEAP1）相关。

MET-amp可以通过两种不同的方法进行评估：1）基于基因拷贝数（GCN）的识别。MET-amp 定义为每个细胞存在 5 个或更多MET拷贝 (MET GCN≥5)。 然而，该方法无法区分扩增与多倍体；2）荧光原位杂交 (FISH) 可以通过估计MET拷贝数与7号染色体着丝粒 (CEP7) 拷贝数之间的比率来衡量MET的扩增。该方法可区分MET 扩增（基因拷贝数增加）和多倍体（7 号染色体拷贝数增加）。出现以下标准之一可确定MET-amp：MET/CEP7≥1.8，10%的细胞有MET信号簇，或MET拷贝≥15；当MET/CEP7＜1.8和5≤MET拷贝数＜15时，考虑7号染色体多倍体。NGS对于MET 扩增的识别取决于所使用的平台。 虽然NGS在临床实践中的应用越来越多，但基于血液的NGS灵敏度低于组织，可能低估基因扩增。

在携带 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者中，MET-amp 通常与常见 EGFR TKI 的获得性耐药相关。

NSCLC中MET信号通路最常见的改变类型

三、MET过表达

MET 过表达在 NSCLC 中的发生率存在差异（约35%至72%），具体取决于用于检测抗体。 通过免疫组织化学 (IHC) 方法，基于抗体 SP44 结合，可以通过 0 到 3+ 之间的评分来识别 MET 表达。 高 MET 表达水平与不良预后相关，但在没有其他 MET 改变的情况下，其作为预测因素的作用尚不清楚。 几项评估MET抑制剂治疗具有MET改变（包括MET过表达）的NSCLC的III期试验显示，在这部分患者中疗效有限。

NSCLC中MET信号通路最常见的改变类型

四、MET融合

MET途径致癌激活的另一种方式是通过染色体易位机制形成融合基因。 在 NSCLC 中，MET 的酪氨酸激酶结构域编码部分与多种基因形成融合基因，包括 TPR、KIF5B、HLA-DRB1，使受体持续激活。MET融合仅占肺癌患者的0.2%~0.3%，约50%为基因内融合 。

用于鉴定基因融合的技术包括IHC、FISH、RT-PCR和NGS。FISH是一种低成本且广泛使用的方法，它可以识别大多数 MET 融合，但不识别基因内融合。IHC的主要限制是假阳性，许多被鉴定为 IHC 阳性的病例已被证明是 FISH 和 NGS 阴性。 尽管RT-PCR是一种有效的方法，但迄今为止，RNA NGS 或组合 DNA/RNA NGS 是鉴定 MET 基因融合的首选方法。 尽管这些变异具有潜在的预测作用，但一手数据表明，只有少数具有MET融合的NSCLC 孤立病例能从 MET 抑制剂治疗中获益；MET 基因融合可能代表了 EGFR 或 ALK-TKI 的耐药机制。

MET TKI

MET TKI 是小分子，根据其结构及其与 MET 的结合，通常可分为三组。I型和II型都是ATP竞争性抑制剂。

I 型MET TKI：填充 ATP 结合袋并与 Y1230 结合至激活环（A 环），从而阻断催化激活。此型又细分为Ia型和Ib型。Ia 型抑制剂，例如克唑替尼，通过溶剂前端残基 G1163 与 MET 相互作用，也称为非选择性 MET TKI，因为该残基对 MET 不具有特异性。Ib 型抑制剂，例如卡马替尼、替泊替尼、赛沃替尼和 APL-101，通过 Y1230 残基选择性地与单独的 MET 相互作用。

II 型 MET TKI：例如卡博替尼、福瑞替尼、merestinib 和glesatinib，也是 ATP 竞争性抑制剂。填充 ATP 结合袋并与 MET 的非活性“DFG out”构象结合。因此，它们的结合独立于与 A 环的相互作用。

III 型 MET TKI ：非 ATP 竞争性抑制剂，在 ATP 袋外变构结合。

MET TKI

一、多靶点或非选择性 MET TKI

Crizotinib(克唑替尼）：口服小分子抑制剂，可抑制 MET、ALK、ROS1 和 RON 等多种激酶。目前被批准用于治疗以 ALK 或 ROS1 重排为特征的晚期 NSCLC。I 期试验 PROFILE 1001中最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 包括外周水肿（51%）、胃肠道症状和疲劳。FDA于2018年授予克唑替尼突破性疗法认定，用于治疗具有MET外显子14改变且在铂类化疗期间或之后疾病进展的NSCLC患者

Cabozantinib（卡博替尼）：小分子、非选择性 II 型 MET TKI，能够靶向多种激酶，包括 VEGFR1-3、RET、TIE2、FLT-3 和 KIT。目前仍不完全清楚卡博替尼治疗是否可以在 MET 改变的患者中发挥作用，多项 II 期临床试验正在进行中

Merestinib：口服 ATP 竞争性多靶点抑制剂，抑制 MET 和其他参与肿瘤细胞生长、增殖和血管生成的激酶，如 AXL、ROS1、VEGFR2、FLT3、DDR1–2、MERTK 和 NTRK1–3

Glesatinib：口服ATP竞争性多靶点 II 型 MET TKI，涉及 MET、VEGFR1-3、AXL、RON 和 TIE2

MET TKI

二、选择性 MET TKI

Capmatinib（卡马替尼）是一种口服 ATP 竞争性 Ib 型 MET TKI。2020 年 5 月，基于II期研究GEOMETRY mono-1 (NCT02414139) 的结果，卡马替尼获得 FDA 加速批准，用于治疗具有 MET 外显子 14 跳跃突变的转移性 NSCLC 患者。该药物表现出颅内活性和可接受的安全性，两项评估卡马替尼与免疫治疗药物联合使用的安全性和有效性的临床试验（NCT04323436、NCT04139317） ，由于与单药研究的数据相比，联合治疗组缺乏耐受性，最近终止了研究。

Tepotinib（特泊替尼） 是一种口服 ATP 竞争性 Ib 型 MET TKI ，对 MET 具有高度选择性。根据 II 期 VISION 试验的结果，FDA 已批准使用 tepotinib 作为携带 MET 外显子 14 跳跃突变的 NSCLC 患者的二线治疗。≥3级TRAE发生率28%，外周水肿（7%）是最常见的副作用，导致16%患者减少剂量，18%患者中断剂量，而永久停药并不常见（5%）。

Savolitinib（赛沃替尼）是一种口服、ATP 竞争性、Ib 型 MET TKI，对 MET 具有高选择性，于 2021 年 6 月在中国获批用于治疗 MET 外显子 14 跳跃改变、既往全身治疗后疾病进展或无法接受治疗的晚期 NSCLC 患者化疗。最常见的 TRAE 是外周水肿（56%）、恶心（53%）、低蛋白血症（41%）、血清肝酶水平升高（ALT 和AST 升高，39%）。

其他 MET TKI ，如 APL-101（SPARTA，NCT03175224）、elzovantinib/TPX-0022（SHIELD-1，NCT03993873）以及 Glumetinib/SCC244（GLORY，NCT04270591）。

抗MET抗体：通过阻断MET受体与其配体HGF之间的相互作用来抑制MET信号通路

一、抗 MET/HGF 抗体

特异性抗MET单克隆抗体的临床试验显示其疗效并不理想。一项针对既往接受过治疗的晚期 MET 阳性 NSCLC 患者（定义为 50% 肿瘤细胞的 MET IHC 评分为 2+ 或 3+）的厄洛替尼联合或不联合。 Onartuzumab 的 3 期研究早期终止，因为它显示出较差的生存率，未能获得显著的临床疗效。一项针对晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的厄洛替尼联合或不联合 emibetuzumab 的 II 期研究表明，意向治疗人群的临床结果没有差异。然而，探索性分析显示，在 90% 的肿瘤中 MET IHC 为 3+ 的患者中，与厄洛替尼单药治疗相比，联合治疗组的 PFS 有所改善（中位 PFS 20.7 个月与 5.4 个月；HR 0.38；90% CI，0.17–0.91）。这些结果提供了关于抗 MET 抗体在仅限于高水平 MET 表达的患者时的潜在益处的证据。

双特异性抗体具有更高的肿瘤选择性和更低的毒性。Amivantamab（艾万妥单抗）是一种具有双重活性（抗 EGFR 和抗 MET）的单克隆抗体，但对 MET (40 pM) 的亲和力高于 EGFR (1.4 nM)。于 2021 年 5 月获得 FDA 加速批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后出现进展的带有 EGFR 外显子 20 插入的 NSCLC 患者。正在进行的 1 期 CHRYSALIS 研究评估Amivantamab与拉泽替尼联合治疗奥希替尼复发、未接受化疗的 EGFR 突变 NSCLC，结果显示出有希望的有效性和可接受的安全性。另一项评估 amivantamab 和卡马替尼联合疗法治疗具有 MET14跳跃突变和 MET 扩增的 NSCLC （MET almark，NCT05488314）正在进行。

另一种与 MET 两个不同表位结合的双特异性抗体 REGN5093，早期结果显示出可接受的安全性和有希望的有效性。另一种 MET 抗体 Sym015，由 2 种人源化抗体组成的药物。结合MET SEMA-a 结构域上的非重叠表位，导致 MET 受体内化和降解，避免 HGF 与 MET 结合。在 MET 扩增或外显子 14 跳跃突变 (NCT02648724) 的 NSCLC 患者中进行的 II 期试验的早期结果显示 ORR 为 25%，DCR 为 80%。42.2% 的患者发生所有级别的 TRAE，其中 13.3% 为 3 级（疲劳和外周水肿）。

抗MET抗体

二、MET-ADC

抗体-药物偶联物由细胞毒性药物与针对肿瘤细胞上特定抗原的抗体共价连接而成。抗体结合导致 ADC 复合物内化，释放细胞毒性剂并导致细胞死亡。这种独特的机制允许向肿瘤细胞释放高剂量的化疗药物，最大限度地提高其抗肿瘤活性，同时由于靶向作用而可能降低毒性。

Telisotuzumab vedotin 属首创新药（first-in-class) ，由一种人源化的met靶向抗体和微管抑制剂单甲基auristatin E (MMAE) 偶联。2022 年 1 月，FDA 根据一项正在进行的 2 期研究的初步结果。(NCT03539536)，授予其突破性疗法称号，用于治疗既往接受过治疗的晚期 EGFR 野生型、MET 过表达的非鳞NSCLC。

另一种由 MET 抗体与新型微管抑制剂maytansinoid（马坦西诺）组成的 ADC 是REGN5093-M114。该化合物正在MET过表达的晚期 NSCLC 患者中进行 1/2 期试验。

MET异常的免疫疗法

MET改变与PD-L1高表达相关。在一系列癌症中，与野生型组相比，MET改变的NSCLC患者中PD-L1阳性更为常见 (84% vs 59%) ,PD-L1高表达也更为常见（60% vs 30%）。

在 MET 改变的 NSCLC 患者中使用免疫药物（特别是抗 PD1/PD-L1 药物）的数据有限且相互矛盾：一项多中心回顾性分析表明，36 名 MET 改变的患者ICI 治疗的 ORR 为 16%，中位 PFS 和 OS 分别为 3.4 和 18.4 个月。与 MET 改变组相比，KRAS (26%)、BRAF (24%) 和 ROS1 (17%) 组的 ORR 较高，而其他组 ORR较低 (EGFR，12%；HER2，7%；RET，6%；ALK，0%），PFS 较MET变异组低（EGFR 为 2.1 个月，KRAS 为 3.2 个月，KRAS 为 2.5 个月，ALK 为 3.1 个月，BRAF 为 3.1 个月，HER2 为 2.5 个月，RET 为 2.1 个月）。在另一项评估大量接受 ICI治疗的 MET 改变的 NSCLC 的研究中，ORR 为 17%，中位 PFS 为 1.9 个月。然而另一项回顾性研究报告 ORR 为 36%-46%，中位 PFS 为 4.9 个月，持续缓解为10-49 个月 

MET 改变的 NSCLC 免疫治疗疗效有限的原因之一可能是 MET 对肿瘤微环境 (TME) 的影响。MET 可以通过使其更具免疫抑制性来调节 TME，例如通过HGF/c-MET 信号传导导致中性粒细胞积聚或通过抑制树突状细胞。因此，MET抑制剂应该控制这种免疫抑制。另一个原因是通过抑制干扰素基因刺激物 (STING) 信号传导。一项回顾性队列研究分析了一线化疗进展后接受抗 PD1 治疗的 NSCLC 患者的 MET 拷贝数和 STING 水平，结果显示，高 MET 拷贝数和低 IFN 的患者对治疗的反应最差。这表明 MET 扩增导致肿瘤免疫原性降低，从而最大限度地减少对 ICI 治疗的反应

MET抑制剂与ICI的组合有可能克服免疫疗法的耐药，多项试验正在进行。需要更多的数据来更好地评估 ICI在治疗 MET 改变患者中的作用，无论是单独使用还是与靶向药物联合使用

MET抑制剂的耐药机制

总体上可分为三类：靶点依赖性耐药，基因组改变阻止药物对靶点的抑制活性; 非靶点依赖性耐药，尽管分子靶点受到抑制，但其他驱动突变通过替代途径决定肿瘤生长；肿瘤的组织学转化

大多数以MET 外显子14跳跃或MET扩增为主要改变的患者中，发现了受体酪氨酸激酶结构域的二次突变。耐药突变的类型与所使用的 MET 抑制剂的类型相关。例如，在接受卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼等 Ib 型抑制剂治疗的患者中，最常见的突变涉及密码子 D1228 和 Y1230，而对于 Merestinib、glesatinib 和 cabozantinib等II型MET抑制剂治疗的患者，最常见的突变涉及密码子 D1228 和 Y1230。基于这一证据，与特定 MET TKI 相关的耐药机制可以通过使用属于另一类的 MET TKI 来克服；另一种可能能够绕过此类耐药性发展的策略是使用针对 MET 细胞外结构域的药物。在这方面，一项 1 期研究评估了单克隆抗体 Amivantamab 在接受 MET-TKI 治疗的患者中的疗效，证明 有效率RR为 21.1%，临床获益为 57.9% 

非靶点依赖性耐药机制是由替代MET的信号转导途径的激活引起的。与这种耐药性最常相关的基因组改变是EGFR和KRAS的扩增以及下游通路的级联激活。一些研究表明，PI3K通路的激活也可能导致MET-exon14跳跃患者对MET-TKIs产生耐药

目前还没有关于组织学转化作为 MET 抑制剂耐药机制的数据

获得性MET改变是EGFR TKI 的耐药机制之一

MET 扩增已成为一部分携带 EGFR 突变接受 EGFR TKI治疗的NSCLC患者（约 7-15%）的已知耐药机制。MET 扩增的细胞表现出 MET 信号通路的持续激活，即使在 EGFR 抑制存在的情况下，也能导致细胞持续增殖和存活

EGFR 和 MET 抑制剂的组合可以有效抑制这些耐药细胞的细胞生长，多项研究探索了联合治疗的疗效

结论

MET 通路在 NSCLC 中的作用已得到广泛研究，强调了其作为靶向因子和对其他疗法耐药机制的重要性。随着靶向药物的进步，MET 外显子 14 跳跃的识别对于优化晚期 NSCLC 的治疗方法变得至关重要。然而，仍需要进一步的数据来确定现有 MET-TKI 中最有效的序贯策略，以及克服或延迟耐药性的治疗方法。标准化MET改变的检测方法对于确保临床实践的一致性和准确性也至关重要

一些临床挑战需要解决，包括使用 MET 抑制剂治疗脑转移，以及研究 ICI（单独或与抗 MET 药物联合）在 MET 改变的 NSCLC 患者中的作用。这些领域需要进一步研究，以制定有效的治疗策略并改善患者的治疗结果

文章来源：肺癌多学科会诊

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