顾兵教授：人工智能在妇科阴道疾病诊疗中的应用与发展方向

文章刊载于《临床实验室》杂志2023年8月刊“实验室自动化、数字化、智能化”专题-「专家论坛」版块 页码p23-p28

作者：吕婧雯  崔旭霞  郑关胜  袁凯旋  张鑫强  叶龙  蔡依含  凌勇  顾兵 

单位：南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）检验科（吕婧雯 崔旭霞 郑关胜 袁凯旋 张鑫强 叶龙 凌勇 顾兵）；南方医科大学附属小榄医院（中山市小榄人民医院）检验科（蔡依含） 

近10年来，人工智能（Artificial Intelligence，AI）技术的飞速发展在肿瘤学诊断、患者护理、医疗大数据管理等医疗领域取得了显著成果，在妇科疾病诊断方面应用逐渐增多。主要功能包括图像识别和分析、数据挖掘和模式识别、基因组学和代谢组学研究、综合智能辅助诊断系统的开发，为妇科阴道疾病的诊断和治疗提供了新的机会和挑战。本文将重点概述AI在妇科阴道疾病诊疗中的四个主要应用模式的现状、优势和局限性以及未来的研究方向。

图像识别和分析技术

计算机视觉是计算机或机器从数字图像或视频中获得类似人类的理解的能力。近年来，AI在医学图像识别任务方面得到了很大的进展，如病理图像，磁共振成像和超声影像学、细胞学和皮肤病学等。在妇科疾病诊断方面，图像识别的应用也比较广泛，如宫颈液基薄层细胞涂片、阴道镜图像、分泌物显微镜图像等，AI可帮助医生快速准确地诊断和评估病变。Nugent评分是一种诊断BV的革兰氏染色评分系统，目前以Nugent评分标准的临床试验由显微镜执行[13]，耗时费力，也无法进行定量判断。通过对显微图像中细菌形态的定量分析对于基于Nugent评分的细菌性阴道炎（Bacterial vaginosis，BV）的诊断具有重要意义。Song等提出了一种通过细菌形态定量分析来诊断BV的自动化方法，首先通过显著切割法分割细菌区域，然后利用马尔可夫随机场模型（Markov random field model）对小目标进行高质量的无监督分割。对重叠的菌团分解成单个标记，使用自适应增强（AdaBoost）机器学习框架来表征细菌类型。细菌形态的特征提取包括长，宽，面积、周长，长宽比和半径的标准差。该自动化方法的准确率为79.1%，这与显微镜法的准确率83.7%相近，但优于人类阅读器的71.3%。分离样本中重叠的细菌是一项具有挑战性的任务，该方法的准确性还有待于提高。计算机视觉中最广泛使用的深度学习技术是卷积神经网络（Convolutional neural network，CNN），它由多层感受野的小神经元集合组成。Wang等首次描述了一种基于显微图像诊断细菌性阴道病的深度学习CNN模型。该模型由25个卷积层、2个池化层和1个完全连接层组成，评估了显微镜图像中自动识别和三类Nugent分数分类的能力，准确率89.3%，高于临床专家和传统的自动诊断方法。ZHANG等将CNN、方向梯度直方图算法（Histogram of oriented gradients，HOG）和二进制支持向量机三种算法相结合进行白带图像真菌自动识别。获得白带图像后，对每个图像执行Bottom-Hat变换，使用七层网络结构的CNN模型进行图像特征获取和训练，HOG算法对真菌边缘进行特征提取，主成分分析（Principal component analysis，PCA）对特征向量进行降维，支持向量机（Support vector machine，SVM）分类器最终获得识别结果，总灵敏度高达99.8%，特异性为95.1%，均高于只用LeNet5骨架的CNN模型和HOG+SVM模型，可见综合模型图像识别效果更佳。深度学习技术与显微图像识别相结合，目前的技术难点在于细胞中心和显微镜聚焦平面相对位置的变化导致的二维图像中细胞形态结构的变化，使得目标检测算法准确率较低。Du等开发了一种基于Retinanet的端到端深度学习方法，用于超景深（micromulti-object detection in super-depth-of-field，SdoF）显微图像中的微小多目标检测。多幅图像形成景深进行数据集训练和检测，可以有效避免图像散焦误差。实际应用中，粪便数据集中四类目标的平均精度（Mean average precision，MAP）提高了9%，白带数据集中的五类目标的MAP增加了14%，强于目前其他主流目标检测模型。显微图像识别不仅要考虑细胞形态、大小、重叠性，不同焦距的景深动态识别也是精准判读的一部分。对于癌前筛查，使用已经存档的宫颈临床资料和宫颈影像识别，Hu等开发了基于深度学习技术FASTER R-CNN的视觉评估算法，自动识别宫颈癌前病变和癌。通过结合训练的定位器功能，宫颈图像输入后，模型既提供了预测的宫颈位置，也提供了病例预测概率分数。对于9406名妇女的研究队列中，已登记宫颈图像的自动视觉评估的ROC曲线下面积（Area Under Curve，AUC）为0.91。该方法的局限性为筛查病例假阳性高，使用的是胶片相机技术拍摄的图像，而不是当代的数字图像技术，也需要保持高敏感性的同时提高特异性。

数据挖掘和模式识别

我们当前正处于大数据时代，通过对大量临床数据的分析，AI可以发现隐含的模式和规律，辅助医生进行疾病预测、风险评估和治疗决策。Kang等在944例女性中检测了15种性传播感染（Sexually transmitted infections，STI）病原体的存在，丰度以及人乳头状瘤病毒的基因分型，通过对各病原体的感染率的定性数据以及各病原体的相对丰度的定量数据挖掘，使用逻辑回归（Logistic regression，LR）和随机森林算法（Random forest，RF）构建预测模型，探索了STI与宫颈炎症和阴道炎的相关性。研究发现宫颈炎症与STI病原体特征相关，而阴道炎更多地与病原体负载量相关。阴道炎是一种复杂的妇科炎症，包含多样的内源性菌群和外源性病原体，结合定性与定量的检测方法对于疾病的诊断是有必要的。Rathod团队研究了898名妇女阴道感染的症状，以实验室确认的BV、TV和VVC数据集和盆腔检查记录的症状和特征建立预测模型，评估了LR程序和WHO认可的标准算法来预测BV、TV或VVC的能力，确定了最具预测性的感染管理措施。LR算法对BV、TV的平均阳性预测值为61%，阴性预测值分别为80%，对VVC管理的平均阳性预测值和平均阴性预测值分别为26%和98%，均优于WHO算法。该方法以确定从临床病史、检查或实验室测试中收集的预测因素的组合，也可推广到其他疾病管理，但对于开发不同综合征管理算法，必须以标准诊断方法作为验证。数据挖掘与模式识别也适用于疾病前瞻性研究。Dong等将革兰氏染色与临床特征相结合，采用各325名需氧菌性阴道炎（Aerobic vaginitis，AV）患者和阴性对照者作为研究人群，500名女性群体被用作验证人群，通过比较同一参与者的革兰氏染色和湿涂片显微镜结果，使用LR分析AV相关的临床特征（如白细胞或副基底上皮细胞），与革兰氏染色显微镜指标相结合，建立新的AV诊断标准。新标准中包括了乳酸菌等级和背景菌群以及pH、阴道粘膜状态及分泌物等临床特征。诊断的灵敏度和特异性为86.79%和95.97%。这种综合性诊断标准可以在同一张涂片上诊断AV、BV、VVC等常见阴道炎以及混合感染，多模式数据相结合有益于制定新的疾病诊断标准，为临床治疗提供综合性参考。

基因组学和代谢组学研究

阴道微生态环境复杂，对于阴道病感染所涉及的多种细菌仍然知之甚少，细菌及机体代谢环境的相互作用仍需要探索。利用AI分析物种基因组和代谢组数据，可以深入了解妇科阴道疾病的发病机制、病因和治疗靶点，为个性化医学提供依据。加德纳氏菌（Gardnerella）是BV最主要致病细菌属。BV的高流行率并没有披露加德纳菌全基因组在遗传和功能代谢水平上的特征性。Dillard团队使用基因组规模代谢网络重建（GENRE），以110个加德纳菌菌株作为模型，表征了计算机中的加德纳氏菌泛基因组的代谢含量，评估了其在BV阳性阴道环境下的代谢功能，包括识别潜在的抗生素靶点，gpsA、fas、suhB和psd四个核心必须基因的筛选，从而对不同的发病机制做出预测，同时为BV的异质性提供结构。宫腔和阴道微生态对女性生理和生殖健康十分重要。以往的研究侧重于对阴道菌群的孤立分析，但对于位点间微生物组变化的共性与内在联系的研究较少，阴道菌群能否侵袭和定植宫腔并诱发疾病仍是未知数。Wang等对健康女性和慢性子宫内膜炎女性的1000多个阴道和子宫样本的生殖道微生物组进行了16S rRNA和宏基因组数据整合挖掘，引入动物模型和菌群移植实验，对阴道和宫腔微生物交互规律及对子宫内膜的损伤和保护作用开展了相关研究。采用基于未加权UniFrac距离主坐标分析（PCoA）来测量微生物群落的年龄相关变化及其聚类关系，表明40到50岁可能是微生物群容易发生生态失调的关键阶段之一，首次证实了女性生殖系统跨位点的微生物交流是决定宫腔健康与否的重要因素。该研究再次证实了机器学习对于微生态复杂的大数据分析所具有独特优势，可以了解菌群种类及内在网络联系。细菌可以被定义为一个网络节点，细菌间的相互作用可以被定义为网络边缘，利用网络边缘进行微生物代谢状态差异性分析也是诊断阴道疾病的一种思路。Li研究团队使用了来自25名女性的阴道微生物组数据集（症状性BV、无症状BV和健康状态人群），将扩增子序列变异（Amplicon sequence variant，ASV）视为网络的节点。利用ASV之间的交互作用构造网络边缘，作用间的相关系数确定网络边缘的权重，决策树（Decision Tree，DT）和RF作为特征选择算法，研究表明机器学习可以根据少量特征边缘区分BV与健康阴道微生物组，且DT选择的特征边缘在分类算法LR和SVM上优于RF的选择，具有DT特征边的LR更适合诊断BV，这种特征边缘算法可作为BV个性化诊断的指标，并有助于病因学挖掘。对于阴道疾病基因组的研究，Daniel Beck等使用遗传规划（genetic programming，GP）、RF和LR三种不同的机器学习技术对两个不同的妇科样本16S rRNA基因组数据集进行物种水平的分类，证明了使用分类模型来识别BV相关的重要微生物群落特征的可行性。所有机器学习技术的精确度都非常相似，根据Nugent评分BV进行分类时，RF和LR模型的准确率一致在90%到95%之间。当根据Amsel标准BV进行分类时，模型的性能略差，但准确率都在80%以上。三个模型中，LR和RF的表现都优于GP，这些技术都具有各自的优缺点，应用于不同的数据集并对各种微生物群落特征进行分类各有优势，但目前还没有机器学习技术直接参与测序过程中，同步进行分类的案例。

综合智能辅助诊断系统的开发

智能辅助系统往往结合了多项检测技术与多模式机器学习算法，综合平台的建立检测效率更高。Zhu等开发了一个人工智能辅助AI-Assistive TBS系统来检测和分类数字宫颈液基细胞学涂片，该辅助系统首先采用81727个宫颈涂片样本来训练AIATBS，集成了YOLOv3模型进行目标检测，170万个不同的标注作为训练数据集，训练了Xception模型，然后训练Patch模型进一步减少模型识别错误率。U-Net49算法[31]训练细胞核分割模型。多中心34403个涂片样本作为前瞻性临床验证。XGBoost和逻辑决策树集成到这些模型，其中还包括一个质量控制解决方案（DPIQC）系统。该系统适用于不同的标准、染色方案和扫描仪制备的样本。对宫颈癌前病变和感染性病变进行分类诊断，实现了基于数字宫颈涂片的检测、分类和核分割任务，该AI系统达到了96.30%的准确率和96.80%的召回率，训练样本的平均灵敏度为83.96%，特异度为94.64%，10次交叉验证的平均AUC达到96.73%。综合性检测平台往往还包括了阴道分泌物pH和生物胺检测。Liu等人展示了碳纳米管场效应晶体管（NTFET）在通过感测pH值和生物胺等BV相关因素来快速诊断细菌性阴道病方面的潜力。制造的传感器对pH变化表现出良好的线性关系，线性相关系数为0.99。该传感器能够通过机器学习对BV相关生物胺阴性/阳性样本进行分类，利用线性判别分析（Linear discriminant analysis，LDA）、SVM和PCA等算法对生物胺样品状态进行分类。LDA和SVM模型的精度均高于90%，该装置在BV即时诊断方面具有竞争优势。Drew等人提出了一种深度学习技术联合实时聚合酶链反应（Real-Time PCR）的细菌性阴道病测定技术Allplex。通过PCR同时检测7种与阴道病相关的细菌。针对200个样本（BV=23，非BV=177）设计了一种机器学习算法，将七个已识别的细菌菌株PCR结果转换为是否检测到BV的二进制输出。将分子结果的算法解释与共识革兰氏染色（Hay标准）进行比较，敏感性为65%，特异性98%，阳性预测值为83%和阴性预测值95%，曲线下面积为0.82。此测试的局限性在于，没有将这七个结果转换为临床医生可以轻松解读二进制模式且敏感性有待提高。

结论：在阴道相关疾病中，关于图像识别与基因组学和代谢组学的研究更多。数据挖掘主要集中在前瞻性研究。在大规模和复杂的医学数据的背景下疾病预测模型及辅助诊断系统的研究还处于起步阶段。所涉及的数据集大小是远远不够的。还需要我们开展多中心研究模式，建立大型共享数据库，达成专家共识，优化和组合多模型算法性能，开发便携式诊疗智能设备，以完善AI在阴道疾病中的应用。

本期编辑：王岩

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