肺腺癌出现罕见EGFR V774M/L833V复合突变咋治？

非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发现约10-15%的EGFR罕见突变，其对EGFR-TKIs的敏感性仍缺乏足够的临床证据，尤其是罕见的复合突变。阿美替尼是第三代EGFR-TKIs，在经典突变中表现出良好疗效，但在罕见突变中的效果鲜有报道。本文报道了1例晚期肺腺癌患者，携带罕见的EGFR p.V774M/p.L833V复合突变，一线阿美替尼靶向治疗后获得了长期稳定的疾病控制。本病例报告可为携带EGFR罕见突变的NSCLC患者治疗策略的选择提供更多信息。

背景

肺腺癌是最常见的NSCLC类型，常规化疗为主的治疗方案未能显著改善晚期患者的预后。基于驱动基因的靶向治疗显著延长了患者的生存期。EGFR是最常见的驱动基因，最主要的突变类型是EGFR p.L858R和19del（被称为经典突变）。

随着二代测序、液体活检等检测工具在肿瘤学领域的广泛研究和应用，越来越多的EGFR罕见突变在晚期肺癌患者中被发现。中国数据显示，肺癌中约11.9%的EGFR突变为罕见突变，主要发生在exon18-21中不同类型的基因组变异，包括众所周知的exon20ins、exon18 G719X、exon20 S768I和exon21 L861Q突变，以及一些更为罕见的突变。目前临床实践中使用的主要EGFR-TKIs缺乏针对性的临床研究，主要指南没有明确的剂量建议，尤其是对于那些携带罕见复合突变的患者，由于这些患者数量较少且多样，只有少数阿法替尼的研究招募了少量罕见突变的患者。

常见的EGFR exon20突变是第一代TKI耐药后EGFR p.T790M的继发突变，即侧链上从较小的苏氨酸变为较大的蛋氨酸。因此这种变异影响了TKIs与药物结合口袋的结合。虽然阿法替尼可以在C797位置形成共价结合，但其化学结构仍会受到T790M空间位点阻滞的影响，而奥希替尼不仅可以形成共价结合，而且其吲哚环与突变的T790M平行排列，因此很好地避免了空间位点阻滞效应。据推测位于exon20末端的突变对第三代TKIs的应答优于阿法替尼。

本文报道1例携带EGFR p.V774M/p.L833V复合突变的患者，经阿美替尼靶向治疗后效果良好，为罕见复合突变的治疗积累更多临床证据。

病例

患者女， 63岁，无吸烟史，因胸闷、气促于2021年9月到天津医科大学总医院肿瘤内科就诊。胸部CT发现右侧胸腔积液、右肺中叶肿块，随后PET-CT检查显示右肺中叶恶性肿瘤伴右肺门、纵隔淋巴结、胸膜、肝转移。气管镜淋巴结活检病理证实为肺腺癌，基线分期为T2aN2M1c Ⅳ期。进行组织和血液ctDNA二代测序，显示EGFR p.V774M/p.L833V复合突变，同时伴有TP53 p.R248W和PIK3CA p.C420R突变。其中EGFR p.V774M和EGFR p.L833V突变分别位于exon 20和exon 21上（图1）。自2021年11月，口服阿美替尼（110 mg，每日1次）靶向治疗。治疗1个月后，发现患者的肺肿块、淋巴结和肝转移灶缩小，胸腔积液减少（图2）。被评估为部分缓解（PR），再次进行血液ctDNA二代测序，发现EGFR突变已消失，提示有效治疗。在这段时间里，肿瘤得到了控制。2022年7月，进行ctDNA液体活检，仍然未发现EGFR突变，仅发现ARID2 p.M1288I突变（表1）。治疗期间未发现与TKI相关的重大不良事件。截至2022年12月的随访，患者疾病稳定，阿美替尼持续有效，PFS超过13个月。值得一提的是，在治疗后随访期间，颅脑增强MRI扫描未发现转移灶。

图1 组织样本的二代测序结果。

图2  患者的影像学变化。

表1 治疗期间液体活检显示的基因组变化。

讨论

靶向EGFR经典突变的TKIs已成为晚期NSCLC的标准一线治疗，三代EGFR-TKIs均取得了显著的临床益处。然而，对罕见位点突变的研究主要集中在高发病率的G719X、S768I和L861Q变异。根据LUX-LUNG2/3/6荟萃研究，对于携带这些罕见突变的患者，阿法替尼的总体疗效优于第一代TKIs，mPFS为10.7个月，ORR为71%。韩国KCSG-LU15-09研究了第三代TKI奥希替尼治疗罕见突变的疗效，ORR为50%，mPFS为8.2个月，也显示出良好的临床。此外，另一项奥希替尼治疗罕见突变的研究也显示出类似的临床疗效，该研究一线治疗亚组的ORR为63%，PFS为5.5个月，G719X突变组PFS更优为13.7个月，而81%的患者在奥希替尼治疗后ctDNA水平下降，提示有效治疗。因此，对于罕见突变的治疗，应优先考虑阿法替尼或奥希替尼。复合突变在罕见突变中较为常见，且复合突变患者的OS比单一突变患者更短。复合突变的治疗也仅在少数病例文献中被报道。日本学者通过大规模高通量测序的临床前分析评估了细胞系中69种不同EGFR突变组合对各代TKI的敏感性，结果显示62种对阿法替尼高度敏感，45种对奥希替尼高度敏感，尤其是合并EGFR p.T790M突变的复合突变。因此，第二代或第三代EGFR-TKIs更适合治疗EGFR复合突变。阿美替尼也是第三代TKI，但与奥希替尼相比，其使用环丙基替代了吲哚环中的甲基，这种变化并不影响蛋白质结合的空间位置。因此，理论上阿美替尼对罕见突变有一定的疗效。

本文患者的两个突变位点分别是EGFR p.V774M和p.L833V， 其中EGFR p.L833V是最常报道的突变类型。EGFR p.L833V很少单独发生，通常与其他罕见突变共突变，其中最常见的是EGFR p.L833V/H835L复合突变。与经典的EGFR p.L858R和exon 19del突变相似，EGFR p.L833V突变位于远离ATP结合口袋的exon 21上。其对TKI和ATP结合位点的影响较小，因此理论上对各代的EGFR-TKIs均有效。回顾既往相关文献，Yang等人报道了1例晚期肺腺癌患者，携带EGFR p.L833V/H835L复合突变，二线使用吉非替尼治疗，PFS为8.5个月。另一方面，Long等人从血液和胸腔积液ctDNA中发现了1例携带EGFR p.L833V/H835L突变的患者，一线使用阿法替尼治疗获得了超过10个月的PFS。此外，Zhou等人还报道了1例EGFR p.L833V合并EGFR p.G719A突变的病例，使用埃克替尼也有较好的疗效，PFS为8个月。除了EGFR p.L833V的双突变形式外，还出现了更为罕见的三重突变组合。在1名意大利患者中观察到EGFR p.L833V/H835L/E709K三重突变，经阿法替尼治疗，PFS超过2个月。另1名患者携带EGFR p.L833V/H835L/R670W三重突变，对一线吉非替尼耐药，经三线阿法替尼治疗，三重突变被清除，PFS超过7个月，随后因脑转移进展再次接受基因检测，发现EGFR p.L833V/H835L/T790M复合突变，第五线奥希替尼治疗效果同样显著。此外，另一项大型欧洲测序的数据简要报道了3例EGFR p.L833V复合突变，其中2例为EGFR p.L883V/H835L，1例为EGFR p.L833V/G719A，3例患者中只有1例患者对厄洛替尼联合化疗有良好效果，另外2例患者使用第一代TKI疗效不佳（表2）。因此，根据结构变化和临床病例，EGFR p.L833V位点是各代EGFR-TKIs的敏感突变位点。

表2 靶向治疗EGFR p.L833V突变的病例总结。

相比之下，EGFR exon20的突变位点p.V774M位于EGFR分子α c螺旋的c端内表面，是exon 20ins突变中常见的区域，是α螺旋的后袢区域，也是ATP和EGFR-TKIs的结合区域。最近的一项大型研究评估了16715例携带EGFR突变NSCLC患者的突变类型，建立了药物敏感性与突变结构之间的关系，并将EGFR突变分为四个不同的亚组。根据这一分类，EGFR p.V774M属于p环和α-C螺旋压缩型（PACC型），这是一类压缩ATP结合口袋体积的突变，预测对奥希替尼的效果较差。但该突变在实际治疗病例中鲜有报道。Yang等人报道了1例EGFR p.H733L/V774M复合突变患者，吉非替尼疗效甚微，而奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗12个月后肿瘤得到控制。另1例携带EGFR p.H773L/V774M复合突变的患者经阿法替尼治疗，疗效不佳。随后在法国进行的一项大型回顾性研究中，有2例EGFR p.H773L/V774M复合突变以及1例EGFR p.V774M单一突变，均对第一代TKIs应答较差（表3）。

表3 靶向治疗EGFR p.V774M突变的病例总结。

因此，在本文病例中，患者检出EGFR p.V774M /p.L833V复合突变，EGFR p.L833V理论上对各代TKI均敏感，而EGFR p.V774M突变虽然在结构上预测可能对第三代TKI疗效欠佳，但在实际病例中表现出显著的疗效，并且据报道，阿法替尼疗效较差，因此选择阿美替尼对患者进行治疗。幸运的是，在治疗后，患者不仅表现出目标病变和转移灶的缩小、胸腔积液控制稳定，而且在后续多次进行的ctDNA监测中，EGFR突变位点被清除。据报道，在第一次治疗后评估时，ctDNA的清除与更高的ORR和更长的生存期相关，PFS超过13个月。这背后的机制可能与EGFR p.L833V/V774M共突变有关，导致与单一突变不同的更复杂的结构变化，但仍需进一步的研究。

总之，本文首次报道了阿美替尼治疗携带EGFR p.V774M /p.L833V复合突变的肺腺癌患者，获得了持久稳定的疾病控制。希望为罕见复合突变的治疗提供更多的临床病例参考。

参考文献：Pan H, Zhang L, Meng F, Guan S, Zhong D. EGFR p.V774M/p.L833V compound mutations in lung adenocarcinoma responded well to almonertinib: a case report. Front Oncol. 2023 May 12;13:1159308. doi: 10.3389/fonc.2023.1159308. PMID: 37251951; PMCID: PMC10213279.

打赏