半年一针，降压变革！罗氏&Alnylam宣布siRNA疗法Zilebesiran高血压II期研究成功

2023年9月7日，罗氏与Alnylam共同宣布，在研RNAi药物zilebesiran的KARDIA-1 2期研究达到了主要终点与关键次要终点。Zilebesiran是由Alnylam针对肝脏表达的血管紧张素原（AGT）开发的在研RNAi疗法。

7月24日，罗氏与Alnylam就Zilebesiran达成合作，交易总额高达28亿美元，预付款达3.1亿美元。协议规定，在美国市场，罗氏和Alnylam共同负责商业化，获得平等的利润分成；在美国之外，罗氏负责商业化，Alnylam获得销售分成。

关于KARDIA-1 2期研究

KARDIA-1 2 期试验是一项随机、双盲 (DB)、安慰剂对照、多中心全球剂量范围研究，旨在评估zilebesiran单药治疗轻中度成人高血压的疗效和安全性。

该研究招募了394名成人患者，代表了不同的高血压患者群体，这些患者均未经治疗或正在接受一种或多种抗高血压药物的稳定治疗。任何曾服用抗高血压药物的患者在随机分组前都至少完成了为期两到四周的停药治疗。在为期 12 个月的 DB 期和 DB 延长期内，患者被随机分配到五个治疗组中，进行 150mg的zilebesiran皮下注射，每六个月一次；300毫克zilebesiran皮下注射，每六个月一次；300毫克zilebesiran皮下注射，每三个月一次；600毫克zilebesiran皮下注射，每六个月一次；或安慰剂。接受安慰剂治疗的患者，从第6个月开始随机接受四种zilebesiran初始剂量方案中的一种。

研究达到了主要终点：

·与安慰剂相比，在两个最高单剂量的评估中，治疗三个月后收缩压降低了 15 mmHg 以上，这表明 Zilebesiran 能有效降低高血压患者的心血管风险。

研究达到了关键的次要终点：

· 显示六个月后收缩压持续降低，支持每季度或每半年给药一次  

安全性与耐受性：

· Zilebesiran在轻度至中度高血压成人患者中显示出令人鼓舞的安全性和耐受性特征。3.6%的zilebesiran治疗患者和6.7%的安慰剂治疗患者发生了严重不良事件，但这些不良事件均与研究药物无关。      

图1. Zilebesiran 的1期研究结果：单次给药后血清血管紧张素原水平相对于基线的变化（A）    

图2. Zilebesiran 的1期研究结果：zilebesiran 单次给药后收缩压和舒张压的降低情况（A） 全部研究结果，将在即将召开的科学会议上公布，并在2024年初报告KARDIA-2二期研究的初步结果。  

关于Zilebesiran

Zilebesiran是一种皮下给药的靶向血管紧张素原(AGT)的研究性RNAi疗法，目前处于2期研究阶段，用于治疗高需求人群的高血压。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的上游前体，RAAS在血压调节中发挥重要作用，抑制AGT具有良好的降压作用。Zilebesiran可抑制肝脏内AGT的合成，从而可能持久减少AGT蛋白，并最终减少血管收缩剂血管紧张素(Ang)ⅱ。

Zilebesiran采用Alnylam的增强型稳定化学加(ESC+) galnac偶联技术，使皮下给药具有更高的选择性和更宽的治疗指数。zilebesiran的安全性和疗效尚未得到FDA、EMA或任何其他卫生机构的证实或评估。

Gal NAc-AGT-siRNA   的   RNAi   机制（   A   ）；   RAS   、介质、临床效应和药物（   B   ）    

关于高血压治疗

目前，全世界有超过10亿人患有高血压。高血压是世界范围内过早死亡、心血管疾病和慢性肾脏疾病的主要原因，随着人口老龄化以及肥胖、缺乏身体活动和不健康饮食等危险因素的流行，全球患病率正在稳步上升。

尽管有有效的降压治疗方法，但近一半的高血压患者未能达到指南推荐的血压目标，这使这类人群存在心肌梗死、中风、肾脏疾病进展和死亡的残余风险。依从性差（每日口服）是当前优化高血压治疗的挑战之一。

针对高血压的治疗瓶颈，siRNA疗法的主要优势包括：

长效： Alnylam多年深耕RNA技术，目前的长效技术最长可支持一年一针，Zilebesiran 注射频率为每年两次，从依从性的角度来讲，显著优于目前绝大多数口服药。有 望通过提升依从性解决假耐药问题。

绕开耐药机制：目前科学界提出高血压耐药的其中一个机制为RAAS-escape，即抑制AT1R可能会使AGT表达量提升；而Zilebesiran直接作用于降低AGT的表达，理论上可以绕开这条耐药机制。

国内一些企业也针对高血压小核酸药物开展了研发，其中舶望制药降压小核酸药物已进入1期临床，此外甘宝利、信立泰与安龙生物合作的降压小核酸药物还处于临床前阶段。

国内在研降血压小核酸药物（部分）

参考资料 1、公司官网 2、Ranasinghe P , Addison M L , Webb D J .Small Interfering RNA Therapeutics in Hypertension: A Viewpoint on Vasopressor and Vasopressor‐Sparing Strategies for Counteracting Blood Pressure Lowering by Angiotensinogen–Targeting Small Interfering RNA[J].Journal of the American Heart Association, 2022(20). 3、德邦证券、医药魔方、生物药大时代