宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌检测PD-L1表达有什么预后意义？

本研究旨在评估宫颈癌（CC）、子宫内膜癌（EC）和卵巢癌（OC）中的PD-L1表达及其预后意义。检索了几个数据库。采用固定效应模型或随机效应模型来计算PD-L1阳性的汇总发生率和汇总风险比（HR）。还评估了异质性和发表偏倚。CC、EC和OC患者的PD-L1阳性汇总发生率分别为58.1%、33.8%和37.5%。按PD-L1阳性评估标准和抗体克隆进行分层，汇总估计值存在显著差异。PD-L1阳性与CC和EC患者的总生存期（OS）较差以及CC患者的无进展生存期（PFS）较差有关。PD-L1表达阳性的发生率在CC中较高，在EC和OC中中等。PD-L1表达有可能成为预测CC和EC但非OC患者临床结局的预后生物标志物。

研究背景

妇科癌症（GC）是一组起源于女性生殖系统的异质性癌症，包括宫颈癌、子宫/子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、阴道癌和外阴癌。根据国际癌症研究机构的数据，估计每年有139万GC病例和67万GC相关死亡。GC占所有新发女性癌症病例的15%，所有女性癌症相关死亡的15%。预计这些数字将在未来二十年内持续增加。宫颈癌（CC）、子宫内膜癌（EC）和卵巢癌（OC）是三种最常见的GC，死亡率较高，就伤残调整生命年（DALY）而言，构成了重要的全球负担。尽管在根治性手术、放疗和化疗方面取得了巨大进展，但由于治疗选择有限，晚期GC的预后仍然较差，CC、EC和OC的5年总生存率分别仅为17.2%、16.3%和29.2%。因此，确定新的和更有效的治疗方法来改善GC的生存结局非常紧迫。

免疫疗法作为一个快速发展的领域，在过去十年中彻底改变了肿瘤学领域，确立为一种新型治疗方案。免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），联合以顺铂为基础的化疗和放疗，在众多实体瘤的治疗中取得了重大进展。免疫检查点最突出的代表之一是程序性细胞死亡配体-1（PD-L1），与免疫抑制和免疫耐受有关。PD-L1，也称为B7同系物1（B7-H1）或CD274，属于蛋白质B7家族，是程序性细胞死亡-1（PD-1）的配体。分布在肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞（TICs）上的PD-L1可以通过与活化的B细胞、T细胞和巨噬细胞上的PD-1细胞表面受体相互作用，诱导T细胞活化和分化的下调，进而使肿瘤细胞逃避免疫监视和破坏，最终导致治疗耐药性的出现。PD-L1表达受参与肿瘤发生发展的多种信号通路调节。尽管有其局限性，但越来越多的证据支持PD-L1可以作为肿瘤进展，预后不良和治疗反应的预测标志物。研究人员专注于通过阻断PD-1 / PD-L1信号通路来开发治疗方法。近年来，几种PD-L1抑制剂在多种肿瘤类型中表现出有希望的抗肿瘤作用，包括肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌和GCs。

CC，EC和OC中的PD-L1表达，包括其发生率，与临床病理学特征的相关性，以及预后价值，已有大量研究报道。然而，三种GCs中PD-L1阳性的总体发生率尚不明确，CC约为15.0%到84.7%，EC约为10.2-70.1%，OC约为6.0-60.3%。Mamat Yusof等人最近对12项研究进行了荟萃分析，发现EC患者PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞中的表达率分别为34.26%和51.39%。另一项对7项卵巢癌研究的荟萃分析显示，约46%的OC患者PD-L1表达。然而，尚无CC患者PD-L1表达发生率的荟萃分析数据。特别是，上述荟萃分析仅纳入了有限数量的文章，未提供PD-L1表达在不同临床特征患者中的汇总发生率。

此外，在 CC、EC和OC的单项研究中，关于PD-L1表达与患者生存结局的相关性，报告了不一致或相互矛盾的结果。几项荟萃分析探索了GC中PD-L1表达与生存结局的相关性，但其结果也不一致，甚至相互矛盾。因此，PD-L1表达与生存结局的相关性尚不明确。

为此，我们进行了系统回顾和荟萃分析，以1）评估CC、EC和OC患者中PD-L1阳性的汇总发生率；2）比较具有不同临床病理特征的CC，EC和OC患者中PD-L1阳性的发生率；3）探索PD-L1表达状态与CC、EC和OC预后的相关性。希望本研究能为未来基于PD-L1的免疫治疗用于妇科恶性肿瘤的临床试验和应用提供参考。

研究结果

研究选择和特征

在所有数据库中，初始检索共识别了8948条潜在的相关记录。删除重复项后，按标题和摘要筛选了6048篇文章。随后，根据设定的纳入和排除标准，对其余文章进行了审查和筛选。最终，111项报告PD-L1表达阳性率的研究被纳入荟萃分析，包括38项CC研究，30项EC研究，40项OC研究，1项同时关注CC和EC的研究，以及2项同时关注CC、OC和EC的研究。在纳入的研究中，34项评估了PD-L1表达与生存结局的相关性，列出了HR和95% CI。手动检索合格文章的参考文献列表，没有获得额外的研究。搜索和筛选过程的PRISMA流程图如图1所示。

图1. 研究筛选流程

所有研究均发表于2007年至2022年间。纳入研究的样本量从50到16037不等，总数为37233，包括7738例CC患者，13064例EC患者和16431例OC患者。36项研究在中国开展，19项在芬兰，17项在欧洲，13项在日本，4项在埃及和土耳其，3项在韩国，2项在加拿大和泰国，巴西、约旦、马来西亚、尼日利亚和沙特阿拉伯各1项。其余研究为多中心国际研究。多种不同的PD-L1抗体克隆用于免疫组化：21项研究使用了22C3，19项研究使用了E1L3N，18项研究使用了SP142和SP263，15项研究使用了28-8，27A2、EPR1161、EPR19759和CAL10各有2项研究使用，一项研究使用了其他抗体克隆。2项研究包括两种抗体克隆，22C3/SP263和SP142/E1L3N。不同研究对PD-L1表达阳性的评分方法和阈值差异较大，TPS≥1%是最常见的标准，其次是CPS ≥1，TPS≥5%，IPS≥1%，TPP≥1%等。值得注意的是，当一项研究中存在两种或以上评分方法或阈值时，首选CPS≥1得出的阳性率来汇总总体效应量，其次是TPS≥1%，TPS≥5%，TPP≥1%和IPS≥1%。此外，PD-L1对总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、无复发生存期（RFS）/无病生存期（DFS）、疾病特异性生存期（DSS）的预后价值以及相应的HR和95% CI分别在28项研究、11项研究、5项研究和3项研究中被提及。来自单个研究的调整后HR被优先考虑用于以下荟萃分析。通过纽卡斯尔－渥太华量表质量评估标准进行评估，102项研究被归类为低偏倚风险，其余9项研究被归类为高偏倚风险。纳入研究的详细特征见表1。

表1. 纳入研究特征总结

PD-L1阳性的汇总发生率和亚组分析

CC患者中PD-L1阳性的发生率

在41项符合条件的研究中，CC患者中PD-L1表达阳性的发生率范围为8.5%-93.3%。基于随机效应模型的荟萃分析得出的汇总发生率为 58.1%（95% CI：50.6%−65.4%）。在这些研究中观察到显著的异质性（P < 0.001，I2 = 97.7%）。所有研究的结果和汇总结果见图2。按PD-L1阳性评估标准进行亚组分析，使用CPS≥1阈值的研究的汇总估计值最高（71.3%，95% CI：61.7%-80.0%），其次是IPS≥1%（63.4%，95% CI：0.0%-100%），TPS≥10%（62.4%，95% CI：46.6%−76.9%）和TPS≥1%（56.2%，95% CI：43.6%−68.4%），使用IPS≥5%阈值的研究最低（22.1%， 95% CI：16.8%−27.8%）。按地理区域进行亚组分析，多中心国际研究的汇总发生率最高，为77.4%（95% CI：62.0%-89.7%），其次是美国（68.9%，95% CI：44.1%−89.1%）、中国（59.4%，95% CI：52.6%−66.1%）、欧洲（35.1%，95% CI：30.0%−40.2%）和日本（34.2%，95% CI：10.5%−63.1%）的研究。按抗体克隆号进行亚组分析，SP263的汇总估计值最高（81.7%，95% CI：62.3%−95.2%），SP142最低（41.7%，95% CI：32.7%−61.7%）。按肿瘤组织学进行亚组分析，PD-L1阳性在腺癌（AC）、鳞状细胞癌（SCC）、腺鳞癌（ASC）和透明细胞癌（CCC）中的汇总发生率分别为36.6%（95% CI：20.8%−53.9%）、67.8%（95% CI：60.4%−74.8%）、48.4%（95% CI：20.8%−76.3%）和22.0%（95% CI：11.5%−34.7%），组间差异显著（P < 0.05）。其他亚组分析未观察到显著差异（P > 0.05）。

图2. 报告宫颈癌PD-L1阳性率的研究的森林图

EC患者中PD-L1阳性的发生率

在33项符合条件的研究中，EC患者中PD-L1表达阳性的发生率范围为5.3%-76.5%，汇总发生率为33.8%（95% CI：25.7%-42.3%）。观察到显著的异质性（P < 0.001，I2 =98.8%）。图3展示了单项研究和汇总发生率。关于PD-L1阳性评估标准，在使用TPP≥1%阈值的研究中观察到最高的汇总发生率（45.1%，95% CI：38.0%-52.2%），在使用TPS≥5%阈值的研究中观察到最低的发生率（22.8%，95% CI：10.0%-38.8%）。此外，肌层浸润（MI）≥ 1/2的EC患者PD-L1表达阳性的发生率高于MI<1/2的患者（61.0%，95% CI：52.5%-69.2% vs. 42.7%，95% CI：31.1%-54.8%）。基于其他研究或样本特征的亚组分析显示无显著差异（P > 0.05）。

图3. 报告子宫内膜癌PD-L1阳性率的研究的森林图

OC患者中PD-L1阳性的发生率

在42项符合条件的研究中，OC患者中PD-L1表达阳性的发生率范围为6.0%-96.8%，汇总发生率为37.5%（95% CI：28.2%-47.2%），研究间异质性显著（P < 0.001，I2 =99.1%）。单个研究和荟萃分析的的发生率估计值如图4所示。按PD-L1阳性评估标准进行亚组分析，在使用CPS≥1阈值的研究中观察到最高的汇总估计值（51.8%，95% CI：29.8%-73.5%），其次是IPS≥1%（49.9%，95% CI：29.7%-70.0%），TPS≥10%（41.6%，95% CI：10.9%-76.5%）和TPS≥1%（35.4%，95% CI：24.1%-74.6%）的研究。在使用TPP≥50%阈值的研究中观察到最低的汇总估计值（6.6%，95% CI：2.5%-12.2%）。关于地理区域，PD-L1表达阳性的汇总发生率最高的多中心国际研究（58.9%，95% CI：55.5%-62.3%），其次是欧洲（46.2%，95% CI：28.9-63.9%），美国（33.0%，95% CI：6.7-67.0%），中国（32.7%，95% CI：22.9-43.3%）和日本（32.1%，95% CI：13.5-45.1%）的研究。此外，按抗体克隆号分层时，汇总估计值差异显著，SP263、SP142、E1L3N、22C3和28-8的估计值分别为37.8%（95% CI：10.9%−76.5%）、45.4%（95% CI：16.5%−76.1%）、20.0%（95% CI：18.8%−48.9%）、33.0%（95% CI：18.8%−48.9%）和23.9%（95% CI：13.2%−36.6%）。基于其他研究或样本特征的亚组分析显示无显著差异（P > 0.05）。

图4. 报告卵巢癌PD-L1阳性的研究的森林图

PD-L1对OS、PFS、DFS和DSS的预后价值

13项研究提供了有关CC患者PD-L1阳性与生存结局相关性的数据。其中，8项研究报告了OS，5项研究报告了RFS，4项研究报告了DFS或RFS，3项研究报告了DSS。汇总结果显示，PD-L1阳性CC与较差的OS（HR = 2.07，95% CI：1.43-2.99）和PFS（HR = 3.78，95% CI：1.42-10.04）相关，但与DFS（HR = 1.38，95% CI：0.96-1.97）和DSS（HR = 1.27，95% CI：0.85-1.91）无关（见图5和表2）。

图5. 评估宫颈癌PD-L1表达与生存结局相关性的研究的森林图。(A) OS；(B) PFS；(C) DFS；(D) DSS

表2. CC、EC和OC中PD-L1对OS、PFS、RFS和DSS的预后价值

8项研究提供了EC患者PD-L1阳性与生存结局相关性的数据。其中，5项研究仅报告OS，2项研究报告OS和RFS，1项研究同时报告OS和DFS。汇总结果显示，PD-L1阳性EC与较差的PFS相关（HR = 1.95，95% CI：1.17-3.25），但与OS（HR = 1.06，95% CI：0.60-1.86）和DSS（HR = 0.69，95% CI：0.45-1.07）无关（见图6和表2）。

图6. 评估子宫内膜癌PD-L1表达与生存结局相关性的研究的森林图。(A) OS；(B) PFS；(C) DFS

13项研究提供了OC患者PD-L1阳性与生存结局相关性的数据。其中，9项研究仅报告OS，1项研究仅报告PFS，3项研究同时报告OS和PFS。汇总结果显示，PD-L1阳性OC与OS（HR = 0.84，95% CI：0.61-1.14）和PFS（HR = 1.16，95% CI：0.52-2.59）无关（见图7和表2）。

图7. 评估卵巢癌PD-L1表达与生存结局相关性的研究的森林图。(A) OS；(B) PFS

由于纳入的研究数量有限，基于评分方法和效应评估的亚组分析仅分析了OS HR。结果表明，对于CC患者，在使用TPS作为评分方法的研究中，PD-L1阳性与较差的OS相关（HR=2.07，95% CI：1.20-3.56）。此外，报告HR（HR=1.52，95% CI：1.00-2.32）或aHR（HR=2.74，95% CI：1.71-4.39）的研究证实CC患者中PD-L1阳性与OS呈显著负相关，结果具有可比性。在OC患者中，当研究使用CPS作为评分方法时，PD-L1阳性与较好的OS相关（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93）。在报告HR的EC研究中，发现PD-L1阳性是OS的阳性预测因子（HR=0.55，95% CI：0.32-0.97）。

灵敏度分析和发表偏倚

依次排除每项研究，进行多项灵敏度分析，以评估每项研究对汇总发生率和OS HR的影响。结果显示，没有单篇文章显著改变汇总发生率或HR，从而提示结果的稳健性。

最后，结合漏斗图和Egger检验来评估PD-L1阳性发生率和OS荟萃分析的发表偏倚。发生率荟萃分析的漏斗图和Egger检验显示CC中没有发表偏倚的证据，但EC和OC有发表偏倚风险。在三种恶性妇科肿瘤中未发现OS荟萃分析的明显发表偏倚。

讨论

一般来说，基于PD-L1表达的抗PD-L1免疫疗法，如果肿瘤PD-L1表达的发生率过低，效果不如预期。基于现有的临床证据，在GC患者中，肿瘤表面PD-L1表达与抗PD-L1治疗疗效较好相关，近年来几种PD-L1抑制剂已获批用于治疗某些类型的GCs。评估GC患者中PD-L1表达阳性的发生率有助于更好地确定临床中更适合PD-L1免疫治疗的人群。在这项研究中，我们进行了荟萃分析，评估三种最常见的GC中PD-L1表达阳性的发生率。41项研究、33项研究和42项研究报告的PD-L1阳性发生率的荟萃分析得出了CC、EC和OC患者相应的汇总估计值，分别为58.1%（95% CI：50.6%-65.4%）、33.8%（95% CI：25.7%−42.3%）和37.5%（95% CI: 28.2%−47.2%）。先前一项对EC患者PD-L1阳性率的荟萃分析显示，基于肿瘤细胞的汇总发生率为34.3%，与我们的结果一致。此外，Cheng等人对OC研究进行了荟萃分析，发现PD-L1阳性的发生率为46%，略高于我们的研究结果。然而，我们更愿意相信，通过对较大样本的分析，我们的结果可能更可信。上述结果为抗PD-L1治疗在这些人群中的应用提供了合理性。

按抗体克隆号进行亚组分析，PD-L1表达的汇总发生率差异很大，CC的汇总估计值为41.7%-81.7%，EC为28.8-46.1%，OC为13.8-55.3%。具体而言，与其他抗体克隆号相比，使用SP142的研究的汇总估计值相对较低。据我们所知，不同的药品制造商已经开发了几种PD-L1抗体克隆，用于临床实践和临床研究中的PD-L1检测，如22C3、28-8、SP263、SP142和E1L3N，在市面上可及，具有代表性。设计不同的抗体克隆来识别PD-L1细胞外或细胞内结构域，导致不同的膜或细胞质免疫组化反应。大量证据表明，基于22C3，28-8，E1L3N和SP263的检测评估肿瘤细胞PD-L1表达，高度一致且可能互换，而基于SP142的PD-L1评分一致性较低，因为其较少检测肿瘤细胞免疫反应，但较好地检测免疫细胞免疫反应，且与更高水平的主观性有关。从这方面来看，我们的结果在一定程度上与之前的研究相呼应。由于PD-L1检测的灵敏度存在差异，PD-L1检测的准确性可能会受到影响，这值得在未来的研究中引起关注。

按评分方法和阈值分层时，CC（22.1%-71.3%）、EC（22.8%-45.1%）和OC（6.6%-51.8%）的汇总发生率存在显著差异。当使用CPS≥1作为阳性筛选标准时，汇总估计值往往更高，CC，EC和OC分别为71.5%，42.6%和51.8%。目前，GCs中没有统一和标准化的PD-L1评分系统。免疫检查点抑制剂用于不同肿瘤类型的临床试验已经提出了各种PD-L1表达的评分算法和解释方法，包括评估肿瘤细胞、免疫细胞或两者的染色。CPS和TPS/TC是最常用的评分算法，已应用于多种实体瘤。TPS为PD-L1阳性肿瘤细胞的百分比，无论肿瘤微环境如何，而CPS不仅包括肿瘤细胞的PD-L1表达，还包括肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1表达，证据表明，其更能预测某些类型肿瘤中对检查点抑制剂的反应。基于其计算，在同等条件下，CPS系统的评分总是高于TPS。然而，有研究提出，单独评估肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1表达可能更有助于预测患者预后和确定免疫治疗的合适性，尽管在免疫细胞中PD-L1作为药物靶点的作用未知。IPS/IC系统在卵巢癌临床试验分析中得到应用。此外，评分方法的阈值（取决于不同癌症类型中使用的抗体试剂）对于区分PD-L1阳性病例至关重要。很容易注意到，不同的肿瘤类型，有时甚至相同的肿瘤类型，使用不同的阈值。不同的阈值可以提供完全不同的信息，例如，PD-L1阳性或阴性患者分类的差异，这可能会影响临床试验中PD-L1抑制剂有效性和安全性的评估。一项针对335例晚期尿路上皮癌患者的研究比较了4种不同算法的技术性能，发现评分方法驱动的患者分类存在相当大的差异。因此，考虑到目前在评估和报告PD-L1表达方面的不一以及PD-L1在选择更有可能从抗PD-1 / PD-L1免疫治疗中获益的患者方面的重要作用，本研究结果表明，需要适当和标准化的PD-L1方案和报告系统来确保未来GCs研究结果的可追溯性。

还基于组织学亚型进行了亚组分析，在CC中观察到显著差异（P < 0.001），SCC的汇总发生率更高（67.8%，95% CI：60.4%-74.8%）。原因尚不清楚。一个可能的原因是宫颈SCC的分子特征，编码PD-L1和PD-L2的基因高水平共扩增。还可能与高密度的CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）有关。鉴于SCC中PD-L1表达率相对较高，在临床试验中，具有鳞状组织学的CC患者从PD-1/PD-L1免疫治疗中获益更多（即更高的客观缓解率和更长的PFS）也就不足为奇了。EC和OC中，不同的组织学亚型PD-L1表达没有显著差异。本研究中，EC的结果与先前的综述部分一致。相比之下，Cheng等人发现，高级别浆液性卵巢癌的PD-L1表达阳性率显著高于不太常见的卵巢组织病理学亚型，这与本研究结果不一致。结果存在差异可能与先前研究纳入的研究数量较少有关。此外，按地理区域进行的亚组分析发现，CC和OC的PD-L1阳性率存在很大差异（两者的P < 0.001），提示PD-L1表达存在潜在的区域或种族差异。在未来的研究中，有必要直接比较种族/区域人群间的PD-L1表达。

此外，MI ≥ 1/2的EC患者PD-L1阳性的汇总发生率显著高于MI<1/2的患者（61.0%，95% CI：52.5%-69.2% vs. 42.7%，95% CI：31.1%-54.8%，P = 0.015）。在有淋巴结转移的CC和EC患者中也观察到更高的PD-L1阳性率，尽管差异没有统计学意义（CC和EC分别为P = 0.093和P = 0.079）。这可能是由于PD-L1过表达通过诱导上皮-间充质转化可促进侵袭和转移。值得注意的是，PD-L1阳性往往与dMMR EC相关（P = 0.053）。Feng等人认为，dMMR可以通过改变启动子区域PD-L1基因的去甲基化或通过破坏PD-L1 3′非翻译区域来影响PD-L1基因异常扩增，上调PD-L1蛋白表达。此外，我们在三种GC中未发现PD-L1表达与肿瘤分级、临床分期和淋巴血管间隙浸润（LVSI）的相关性，这与Wang和Gu等人的研究一致，但与Lu等人，Mamat Yusof等人和Zhang等人的研究结果部分相反。因此，需要进一步的研究来证实这一假设。

我们进行了荟萃分析，来确定PD-L1表达在三种GC中的预测和预后意义，尽管有几篇已发表的相关文章。与以前的研究不同，我们只纳入了具体说明PD-L1阳性阈值的研究。生存数据的荟萃分析显示，在CC中，PD-L1阳性与较差的OS（HR = 2.07，95% CI：1.43-2.99）和PFS（HR = 4.14，95% CI：2.32-7.40）显著相关，这与Gu等人和Hu等人的发现基本一致。进一步验证了PD-L1在CC肿瘤进展中的作用。几项临床试验表明了PD-L1/PD-L抑制剂单药或联合治疗对CC患者，特别是PD-L1阳性患者，有良好的疗效和可接受的安全性。最近，FDA批准帕博利珠单抗作为单一疗法或与化疗和贝伐珠单抗联合用于CC。在EC中，PD-L1阳性与较差的PFS（HR = 1.95，95% CI：1.17-3.25）显著相关，但与OS（HR = 1.06，95% CI：0.60-1.86）和DSS（HR = 0.69，95% CI：0.45-1.07）无关。这一结果与Lu等人的发现并不完全一致，Lu等人发现PD-L1不能预测OS和PFS。然而，本研究和Lu等人的研究都受到纳入研究样本量小的限制。有必要进行更大规模和精细的前瞻性研究，探索EC患者的PD-L1表达和预后，以确认这些相关性。PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗在EC中显示出显著的疗效，且dMMR EC患者对ICI的反应优于pMMR患者，这可能归因于dMMR EC的PD-L1阳性率更高。FDA已加速批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼和多塔利单抗用于复发性或晚期EC。对于OC，我们未观察到PD-L1阳性与OS（HR = 0.84，95% CI：0.61-1.14）和PFS（HR = 1.16，95% CI：0.52-2.59）存在显著相关性。这一结果与之前的荟萃分析基本一致。相应地，目前抗PD-L1药物作为OC主要疗法的临床发现并不令人鼓舞，目前尚不推荐PD-L1抑制剂用于OC的临床治疗。然而，II期研究 （KEYNOTE-100） 评估了帕博利珠单抗在复发性OC中的作用，表明较高的PD-L1阳性与较高的缓解率相关。

进行了基于评分方法和效应评估的亚组分析。基于评分方法的亚组分析显示，对于CC患者，在使用TPS的研究中，PD-L1阳性显著预测OS更差。在EC中，PD-L1阳性与OS没有显著相关性，无论亚组如何。对于OC，观察到一个有趣的现象：在使用CPS的研究中，PD-L1表达阳性预测较好的OS，仅有一篇文章使用了CPS。显然，结果不太稳健。当按效应评估分组时，CC患者中PD-L1阳性与OS呈显著负相关，在报告HR或aHR的研究中也观察到这一结果，且结果具有可比性。然而，在报告HR的子宫内膜癌研究中，PD-L1阳性与较好的OS相关，因此在使用结果时需谨慎。综上所述，上述结果提醒我们，未来的研究需要适当、统一、规范的评估方法和效果措施。

尽管进行了全面的荟萃分析，但本研究有几个潜在的局限性，应该承认。首先，即使在亚组分析中，PD-L1阳性的汇总发生率也观察到高I2值，通常认为这表明了研究间的显著异质性。然而，有研究认为，在发生率荟萃分析中，高I2值并不总是等同于高异质性，但会受到纳入研究数量和点估计值的影响。其次，在PD-L1的汇总发生率中，EC和OC可能存在发表偏倚的潜在风险。然而，目视检查观察到相对对称的漏斗图，灵敏度分析提示结果的可靠性。应谨慎对待结果，需要更多的研究来证实我们荟萃分析的结果。第三，由于每种抗体都与评分方法相关，而研究数量较少，未在同一抗体条件下进行进一步的亚组分析，可以解释部分异质性。第四，不同研究间治疗方法和肿瘤生物学的不一致可能会影响PD-L1阳性与生存结局的真正相关性。因此，两者之间的相关性仍有待探讨。第五，只有少数提供CC、EC和OC中PD-L1表达与预后相关性的研究被纳入荟萃分析，这可能会损害本研究结果的普遍性。第六，我们只检索了用英文和中文发表的文章，一些灰色文献可能被排除在外，这可能会导致一定程度的选择偏倚。

本荟萃分析表明，PD-L1表达阳性的发生率在CC中较高，在EC和OC中中等。为了使结果更可靠，更好地服务于临床决策，未来GC的PD-L1表达需要采用统一和标准化的评分系统。此外，PD-L1阳性可作为CC和EC但非OC患者预后不良的预测指标。本研究结果增加了PD-L1参与GC肿瘤发展的证据，这将为基于PD-L1的免疫疗法在GC中的潜在应用提供证据。

参考文献：

Fu H, Fu Z, Mao M, Si L, Bai J, Wang Q, Guo R. Prevalence and prognostic role of PD-L1 in patients with gynecological cancers: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 Sep;189:104084. doi: 10.1016/j.critrevonc.2023.104084. Epub 2023 Aug 1. PMID: 37536446.