子宫浆液性癌和子宫癌肉瘤HER2靶向治疗相关研究和发展前景

子宫浆液性癌（USC）和子宫癌肉瘤（UCS）是子宫癌的两种罕见组织学亚型，具有不同的分子特征和侵袭转移潜力。由于传统的铂类化疗对USC和UCS的有效性低，耐药和复发率高，因此需要开发新的靶向疗法。在这些癌症中，癌基因人表皮生长因子受体2（HER2）受到越来越多的关注，HER2蛋白过表达和/或c-ERBB2基因扩增在USC中的发生率为~30%至35%，在UCS中为~15%至20%。本综述总结了HER2靶向疗法现有的临床和临床前证据，以及正在进行的临床试验，并讨论了进一步发展和研究的潜在领域。

研究背景

子宫内膜癌是发达国家较常见的妇科癌症。据估计，2022年，美国有65950例新诊断病例和12550例死亡归因于子宫内膜癌。子宫内膜癌的发病率每年都在增加，预计到2040年将超过结直肠癌成为第三大常见癌症。子宫浆液性癌（USC）是子宫内膜癌的一种高级别组织学亚型，具有侵袭性生物学特性，复发率高，生存率低。对于晚期疾病（即III-IV期），5年生存率估计仅为37%。尽管USC仅占子宫内膜癌的10%，但占高达40%的子宫内膜癌相关死亡。子宫癌肉瘤（UCS），以往称为恶性苗勒管混合瘤（MMMT），也是一种罕见的具有生物学侵袭性的子宫内膜癌亚型。UCS在所有妇科癌症中所占比例不到6%。UCS的5年生存率显著低于子宫内膜癌。USC和UCS的生物学特征，罕见性，对标准化疗的耐药性以及超高死亡率强调了开发更有效的新型靶向疗法的必要性，特别是对于晚期和复发性疾病。

人表皮生长因子受体-2（HER2）由ERBB2基因编码，在许多不同的实体恶性肿瘤中，其扩增导致HER2过表达。HER2是人表皮生长因子受体（HER）酪氨酸激酶受体家族的成员。激活后，其与HER家族中的其他酪氨酸激酶受体（HER1/EGFR、HER3和HER4）二聚化，并通过丝裂原活化蛋白激酶和PI3K信号级联诱导信号转导。这种酪氨酸激酶活性导致进一步促进恶性细胞潜力的基因的诱导。在妇科恶性肿瘤中，HER2过表达最常见于子宫内膜癌（17-30%）和卵巢癌（5-60%）。具体而言，USC中HER2表达率估计为30%-35%，而文献中UCS的HER2表达率差异更大，估计在6%-56%之间。与在许多癌症中一样，HER2已被证明是一种不良预后标志物，但也代表了新型疗法的潜在靶点。本综述讨论了USC和UCS中HER2受体的功能，支持各种检测和定量方法的证据，以及正在彻底改变HER2阳性USC和UCS患者治疗范式的当代治疗进展。

HER2在肿瘤发生中的作用

人HER2（c-erbB2）基因产物编码包括富含半胱氨酸的细胞外配体结合结构域、疏水性跨膜区和细胞内酪氨酸激酶结构域的受体蛋白。HER-2/neu是EGFR家族其他成员（ErbB1、ErbB3和ErbB4）异二聚化的首选伴侣，因此在协调负责调节细胞生长和分化的复杂ErbB信号网络中起着重要作用。已在多种癌症中发现HER2基因扩增和突变。

HER2检测和评估注意事项

肿瘤HER2检测可以通过多种方法进行，USC和UCS检测没有标准化的方法和评分系统。现有的选择包括免疫组化（IHC），根据阳性肿瘤细胞的百分比和细胞膜染色的强度进行评分。也可以使用荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGS）。

检测方法不一致

最近的研究评估了USC中HER2阳性率是否因使用不同的检测方法和评分系统而有所不同。妇科肿瘤学组（GOG）发表了来自大量晚期或复发性子宫内膜癌患者的数据，在USC患者中，61%通过IHC染色发现HER2过表达，只有21%通过FISH发现HER2基因扩增。2013年，Buza等人的研究表明，在USC样本中，IHC和FISH的一致性为75-81%，具体取决于所使用的评分标准。由于这些数据均低于ASCO/CAP指南中乳腺癌HER2评分的推荐一致性95%，作者建议对所有USC病例进行标准化IHC和FISH检测，直到检测一致性提高。2022年，Klc等人评估了2192例USC，发现使用不同的IHC标准时，其队列的HER2阳性率为12.3%-16.3%，使用不同的ISH标准时为18.6-19.6%，NGS为10.5%。

最近的一项调查研究报告，在美国，实验室USC HER2检测实践不一致。最常见的是IHC，结果模棱两可时使用ISH（254/286，88.8%）。最常用的评分标准是2018年ASCO/CAP指南（195/281（69.4%））。只有16.0%（45/281）使用了USC专用指南，基于Fader等人2018年临床试验指南。这些数据引起关注，实验室的非标准化检测方法可能会显著影响患者接受HER2靶向治疗的资格。另外，尚未确定不同的检测方法与HER2靶向治疗疗效的相关性。

HER2瘤内异质性

使HER2分类更加复杂的是，HER2表达的瘤内异质性（定义为至少5%的肿瘤的HER2表达强度至少改变2级）在USC中很常见，发生率为31%-100%。

新型检测方法

目前，正在探索NGS技术在评估肿瘤HER2状态方面的潜在效用。关于USC的研究较少，相关研究报告NGS对HER2基因扩增具有高度特异性，但在评估局灶性表达或低水平肿瘤时灵敏度低于IHC或FISH。Klc等人发表了大型队列研究，与显色ISH结果相比，使用NGS检测USC HER2扩增，一致性为91.6%，阳性预测值为60.3%。

HER2作为预后标志物

在这一点上，有大量文献支持HER2作为USC的不良预后指标。2005年，Santin等人分析了27例患者，发现HER2过表达与不良生存结局独立相关。Erickson等人报告，在169例I期USC多中心队列中，HER2阳性率为26%。HER2阳性和阴性队列在年龄、分期、辅助治疗和随访方面无显著差异，HER2阳性患者的淋巴血管间隙侵犯较多，复发较多，PFS和OS较差。多因素分析控制了潜在的混杂因素后，HER2阳性肿瘤患者的PFS较差，与HER2阴性疾病患者相比，HR为3.5（95% CI 1.84–6.67；p < 0.001）。

HER2靶向治疗

单克隆抗体

曲妥珠单抗是1998年获得FDA批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的首个靶向HER2的单克隆抗体。曲妥珠单抗通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）以及抑制肿瘤细胞固有HER2介导的信号通路，阻断细胞增殖和血管生成的下游效应，具有抗肿瘤作用。获得FDA批准用于HER2阳性的早期和转移性乳腺癌，以及HER2阳性的胃和胃食管交界部腺癌。

一项大型II期试验评估了曲妥珠单抗在USC中的临床疗效和安全性。2018年，Fader等人发表了一项多中心随机II期试验的结果，该试验比较了卡铂-紫杉醇与卡铂-紫杉醇-曲妥珠单抗在HER2过表达晚期（III-IV期）或复发性USC中的疗效（NCT01367002）。在该试验中，如果IHC评分为3+，或2+且FISH显示ERBB2基因扩增，则认为肿瘤HER2过表达。在2011年8月至2017年3月期间招募了61例患者，主要终点为无进展生存期（PFS）。对照组的中位PFS为8.0个月，而试验组为12.6个月（p = 0.005；HR 0.44；90% CI，0.26 -0.76）。在接受初始治疗的队列中（即III-IV期患者，n = 41），对照组和试验组的PFS分别为9.3个月和17.9个月（p = 0.013；HR 0.40；90% CI，0.20-0.80）。两组的毒性相似。2020 年，Fader等人发表了更新的生存分析，证实了最初的PFS结果。进一步报告了总生存期（OS）差异，曲妥珠单抗队列较优。这种差异在III-IV期疾病（与复发性疾病相对）患者中较为明显，对照组的中位OS为24.4个月，而曲妥珠单抗组未达到（HR 0.49；90%CI，0.25-0.97；p = 0.041）。在复发性患者中（n=17），曲妥珠单抗组的PFS长出3.2个月（HR 0.14；90%CI，0.04–0.53；p=0.003）。

基于这些数据，对于HER2过表达的III/IV期或复发性USC患者，曲妥珠单抗联合卡铂-紫杉醇在美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中被列为较优治疗方案（2A类推荐）。迄今为止，尚未发表曲妥珠单抗在子宫癌肉瘤中的效用的临床数据。然而，临床前研究表明了曲妥珠单抗在UCS中的体外和体内疗效。

帕妥珠单抗是另一种与HER2细胞外结构域结合的单克隆抗体，具有与曲妥珠单抗不同的表位。FDA批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2+乳腺癌。正在进行一项II/III期临床试验（NCT05256225），评估将曲妥珠单抗或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗加入化疗用于HER2阳性、肌层浸润的I-IV期USC或UCS（表1）。复发性患者不符合入组条件，必须在初次手术后8周内。初步研究预计将于2027年10月完成，预计入组525例患者。

表1. HER2靶向药治疗USC或UCS的临床试验

酪氨酸激酶抑制剂

其他小分子HER2靶向药物靶向HER受体细胞内酪氨酸激酶结构域。有几种这类药物，获得FDA批准用于治疗其他癌症，目前尚无这类药物获批用于治疗妇科恶性肿瘤。拉帕替尼和奈拉替尼均为获批用于治疗HER2阳性乳腺癌的HER2酪氨酸激酶抑制剂。其尚未在妇科恶性肿瘤中得到临床研究，然而，有临床前证据支持在HER2过表达子宫浆液性癌中单独使用奈拉替尼或与奥拉帕利联用。阿法替尼是另一种小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2扩增的USC表现出优异的临床前活性，目前一项II期临床试验正探索其用于HER2阳性持续性或复发性USC患者（NCT02491099），预计初步完成时间为2024年（表1）。

抗体-药物偶联物临床评估

抗体-药物偶联物（ADC）是一类新型靶向疗法。ADC由针对肿瘤表面抗原（如HER2）的人源化单克隆抗体、可裂解或不可裂解接头和细胞毒性有效载荷组成。因此，与传统化疗相比，ADC为更有针对性的肿瘤靶向治疗，同时最大限度地减少对正常组织的毒性，从而减少不良反应。目前没有ADC获得FDA批准用于治疗USC或UCS，然而，有几项试验正在评估其在USC和UCS中的有效性和安全性。

德曲妥珠单抗

德曲妥珠单抗（T-DXd或DS-8201a）是一种新型靶向HER2抗体-药物偶联物，由人源化单克隆抗体曲妥珠单抗（靶向HER2细胞表面受体的细胞外结构域）、可裂解的四肽接头（马来酰亚胺甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）肽）和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成。这种四肽接头被肿瘤细胞中过表达的溶酶体酶（如组织蛋白酶B和L）裂解。T-DXd内化到肿瘤细胞后，毒性有效载荷DXd被释放，可以通过细胞膜渗透到邻近的肿瘤细胞，无论其HER2状态如何。这一特征使T-DXd在异质性HER2肿瘤中显示出临床疗效。

T-DXd在HER2扩增的癌肉瘤小鼠异种移植模型中的临床前数据很有希望，T-DXd已在一些妇科恶性肿瘤临床试验中得到评估，其中几项正在进行中。STATICE试验是一项多中心II期单臂研究，在日本的几个中心进行，评估了T-DXd在既往接受过化疗、HER2表达状态不同的晚期或复发性UCS患者中的疗效。在该研究中，根据HER2表达对32例患者进行分层：22例为HER2高表达，10例为HER2低表达。T-Dxd每3周静脉注射两剂（6.4或5.4 mg/kg），直到疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意。作者报告，HER2高表达组的客观缓解率（ORR）为54.5%（95% CI，32.2-75.6），HER2低表达组为70%（95% CI，45.1-86.1）。HER2高表达组的中位缓解持续时间（DoR）为6.9个月，HER2低表达组为8.1个月。两组的疾病控制率均为100%。

在美国，一项I期试验（NCT02564900）对HER2阳性实体瘤患者使用T-DXd。该队列包括59例患者，其中2例患有子宫内膜癌，1例患有宫颈癌。报告的中位DoR为11.5个月（95% CI 7.0-未达到），中位PFS为7.2个月（95% CI 4.8-11.1）。HER2表达患者的肿瘤缩小最为明显。

随后的II期多中心开放标签试验（DESTINY-PanTumor02，NCT04482309）（表1）已完成267例HER2表达的膀胱癌、胆道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌患者的入组。主要终点为ORR，次要终点为DoR、PFS、OS和安全性数据。该研究已停止入组，并继续收集结果数据。在2023年ASCO年会上报告了令人鼓舞的初步数据。在子宫癌队列中，57.7%的患者获得缓解（即完全或部分缓解）。HER2 IHC 3 +患者的缓解率为84.6%，HER2 IHC 2+患者的缓解率为47.1%。T-DXd在其他妇科恶性肿瘤（如卵巢癌肉瘤）中显示出有希望的临床前活性。T-DXd已获得FDA批准用于HER2阳性或HER2低表达转移性乳腺癌、HER2阳性胃癌和HER2突变非小细胞肺癌。最近发表的一项病例报道描述了一例复发性、转移性、治疗耐药的USC 患者，伴有HER2过表达和c-ERBB2扩增，接受T-DXd治疗后，疾病负荷显著减轻，转移性脊骨疼痛消失，升高的CA-125迅速恢复正常。

Trastuzumab duocarmazine

Trastuzumab duocarmazine（SYD985）由曲妥珠单抗（靶向HER2单克隆抗体）与duocarmycin衍生物共价结合组成。该有效载荷通过可裂解接头连接，含有前药seco-duocarmycin-hydroxybenzamide-azaindole（seco-DUBA）。DUBA通过烷基化DNA影响其抗肿瘤特性，导致DNA损伤和细胞死亡。目前有一项已完成的I期试验和一项正在进行的II期试验评估了该新型ADC用于USC和UCS。

一项I期剂量扩展临床试验探索了trastuzumab duocarmazine用于HER2表达的乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌或子宫内膜癌患者，入组了146例患者，其中14例患有子宫内膜癌。患者接受1.2 mg/kg trastuzumab duocarmazine，每3周一次。在14例子宫内膜癌患者中，5例（39%，95% CI 13.9-68.4）患者达到部分缓解。

一项II期开放标签单臂研究招募了HER2表达的复发性、晚期或转移性子宫内膜癌患者接受trastuzumab duocarmazine治疗（表1），于2023年4月25日完成初始入组和数据收集（NCT04205630）。入组了64例在一线铂类化疗期间或之后出现疾病进展的患者。既往接受过二线或以上化疗治疗晚期/转移性疾病的患者不符合条件。主要结局包括ORR、PFS、OS和治疗相关不良事件（AE）。允许HER2 IHC评分为1+、2+和3+。该试验的结果尚未公布。

trastuzumab duocarmazine在HER2表达的上皮性卵巢癌、子宫浆液性癌以及子宫和卵巢癌肉瘤中显示出临床前抗肿瘤活性。

抗体-药物偶联物临床前评估

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和DHES0815A这两种ADC均具有出色的临床前数据，支持其在USC和UCS中的使用。然而，目前两者都没有在临床试验中得到评估。

在HER2过表达异种移植UCS模型研究中，与单独使用曲妥珠单抗相比，使用T-DM1的小鼠体内肿瘤进展较慢。体外研究也显示T-DM1可抑制UCS癌细胞增殖。一项病例报道显示，一例HER2过表达（IHC为3+）的复发性、转移性、耐药的USC患者，经TDM-1治疗，疾病完全消退，全身控制延长。

DHES0815A是另一种ADC，使用与曲妥珠单抗不同的HER2特异性人源化单克隆抗体与独特的DNA单烷基化剂吡咯并[2，1-c] [1,4]苯二氮卓类单酰胺共价连接。在对原代USC细胞系和小鼠异种移植模型的体外和体内活性的临床前研究中，DHES0815A显示出显著的抗肿瘤活性。在肿瘤细胞系实验中，与非靶向对照ADC相比，DHES0815A具有显著更高的细胞毒性（p < 0.05）。HER2表达阴性的USC暴露于DHES0815A时没有显著的细胞毒性。在小鼠异种移植USC模型中，与对照组小鼠相比，DHES0815A减缓肿瘤生长，提高生存率（p < 0.01）。

HER2靶向治疗的耐药机制

临床上已有对HER2靶向治疗耐药的报道，限制了曲妥珠单抗治疗的长期有效性。曲妥珠单抗的获得性或原发性耐药可由多种潜在机制导致。首先是肿瘤脱落HER2/neu受体细胞外结构域进入循环，从而使未偶联的抗体与肿瘤组织结合效果降低。第二是获得性PI3K激活突变，在c-erbB2扩增肿瘤中引起对细胞凋亡诱导的下游耐药。第三是，如上所述，USC中HER2/neu受体的异质性表达。对于同时含有HER2 3+和0/1+肿瘤细胞的肿瘤，随着时间的推移，由于曲妥珠单抗的选择压力，HER2阴性肿瘤细胞生长超过HER2阳性肿瘤细胞，HER2靶向治疗可能不起作用或疗效降低。

了解这些潜在的耐药机制有助于开发新型药物联合疗法以及更有效的抗HER2疗法用于治疗USC。许多ADC由于直接的细胞毒性作用和旁观者效应，具有可以克服上述一些耐药机制的先天特性，例如PI3K激活突变以及异质性HER2表达。在临床前研究中，将PIK3CA抑制剂（如taselisib）与CDK2/9激酶抑制剂（CYC065）、不可逆泛HER抑制剂（如阿法替尼和奈拉替尼）联合使用，已显示出对曲妥珠单抗耐药USC细胞系的疗效。

未来方向

关于USC和UCS的HER2靶向治疗，除了临床试验中的新药开发和测试外，我们认为应强调其他几个考虑因素。首先，如本文所述，妇科肿瘤HER2评分系统的异质性将成为新药评估和应用的障碍。随着越来越多的疗法进入市场并在更大规模的临床试验中进行评估，需要一个在临床试验中得到验证的通用的HER2评分系统，来确定哪些患者可从这些疗法中获益最多。第二，最近，临床前证据和初步临床研究表明了靶向HER2的ADC对HER2低表达USC和UCS的有效性。由于HER2低表达乳腺癌从T-DXd治疗中取得有希望的临床获益，这是一个令人兴奋的潜在获益领域。第三，随着市场上出现越来越多的强效的靶向HER2的ADC（以及其他ADC），我们需要评估其与标准化疗联合使用的潜力，以及作为辅助和一线治疗的潜在效用。第四，USC和UCS的新型HER2疗法需要根据基于TCGA分子分型的新指南进行研究和解释。绝大多数USC属于p53异常组；UCS也大多被归类为p53异常，但可能异质性更高。不幸的是，本文总结的研究没有报告所评估的USC和UCS的分子分型，这可能是因为这些研究是在TCGA分类发布之前设计的。虽然分子分类已被证明是比组织学亚型更相关的预后指标，但目前尚不清楚不同分子分类对HER2治疗疗效的影响。最后，虽然初步的成本效益分析表明，曲妥珠单抗联合卡铂/紫杉醇治疗晚期/复发性USC是一种具有成本效益的治疗策略，但仍需要评估靶向HER2的ADC的成本效益。对ADC T-DXd用于治疗HER2高表达和低表达转移性乳腺癌进行了成本效益分析，结果谨慎。希望随着这些新疗法的数据和适用性的增加，这些可能挽救生命的疗法可以降低成本并扩大可及性。

结 论 

HER2靶向治疗在子宫浆液性和子宫癌肉瘤管理中仍具有巨大前景。这些罕见且具有生物学侵袭性的妇科恶性肿瘤即使早期诊断（即I-II 期）、使用了辅助化疗，复发率也很高。仍有改进机会，需要新的、更有效的治疗方法。靶向HER2的ADC显示出巨大前景，有望显著改善细胞毒性治疗的有效性和耐受性。许多II期试验正在评估HER2靶向疗法用于USC和UCS，这些癌症的治疗令人兴奋。

参考文献：

McNamara B, Mutlu L, Greenman M, Harold J, Santin A. HER2 Oncogene as Molecular Target in Uterine Serous Carcinoma and Uterine Carcinosarcoma. Cancers (Basel). 2023 Aug 14;15(16):4085. doi: 10.3390/cancers15164085. PMID: 37627113; PMCID: PMC10452357.

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