汤善宏教授团队 | 基于ALP建立的【熊去氧胆酸】治疗原发性胆汁性胆管炎生化应答标准及预后模型的探讨

作者：李春燕1  张仕华1,2  汤善宏1

单位：1西部战区总医院消化内科 2成都市郫都区人民医院消化内科

原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis，PBC)是一种缓慢进展的自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，诊断主要基于碱性磷酸酶(alkaline phosphatase ALP)及谷氨酰转移酶(Gamma-glutamyl transferase，GGT)升高和抗线粒体抗体(AMA)或其他特异性抗核抗体(即抗gp210和抗sp100)的存在[1]。PBC缺乏有效治疗，可进一步进展为肝硬化、肝功能衰竭及肝细胞癌等。

熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acids，UDCA)是治疗本病的首选药物，对于UDCA生化应答不佳(即UDCA治疗12月后ALP仍＞1.5×ULN，或胆红素仍升高)的患者需考虑奥贝胆酸及贝特类等二线治疗[2]。在排除骨肿瘤、恶性肿瘤的骨转移和佝偻病等骨损伤外，ALP的升高是胆汁淤积和胆道损伤的重要标志，故血清ALP可作为PBC严重程度的替代指标，同时对UDCA治疗PBC应答效果有良好的提示作用。

法国Corpechot教授等最近在Hepatology发表一篇关于在何种程度和何种条件下，ALP正常水平与无并发症生存期增加相关的研究。这引起了大家对ALP水平在PBC中作用的关注，现我们将关于PBC治疗后基于ALP等指标的生化应答标准和相关模型进行总结分析，以提高临床认知。

早期基于ALP等指标的生化应答标准及预后预测模型

国际上有多种评价UDCA治疗后生物化学应答的标准，其中，巴黎Ⅰ和巴黎Ⅱ标准应用较多。对于疾病早期患者(根据Ludwig分期：病理学分期为Ⅰ-Ⅱ期)，当达到巴黎Ⅱ标准，即UDCA治疗1年后，ALP≤1.5×ULN及AST≤1.5×ULN，总胆红素正常，可判定为生化应答；而对中晚期患者(病理学分期Ⅲ-Ⅳ期)患者，达到巴黎Ⅰ标准，即UDCA治疗1年后，ALP≤3×ULN，AST≤2×ULN，胆红素≤1mg/dL，可判定为具有生化应答。除了生化应答标准外，一些研究建立了PBC预测模型。

2015荷兰Lammers[3]等考虑巴黎标准和其他标准(巴塞罗那标准、多伦多、梅奥标准等)都是基于二分类变量，这可能会导致重要预测标记物的丧失，于是他们开展了一项前瞻性多中心研究用于建立PBC预后预测模型。

他们这项研究中总纳入4119例PBC患者，中位随访时间为7.8年，终点事件为肝移植或死亡。最终通过分析发现年龄、总胆红素、ALP、白蛋白、血小板与患者死亡或移植有关，并建立GLOBE评分：=[0.044378×年龄(UDCA开始治疗时的年龄)]+[0.93982×LN(UDCA治疗1年后胆红素×ULN)]+[0.335648×LN(UDCA治疗1年后ALP×ULN)]-[2.266708×(UDCA治疗1年后白蛋白×LLN)]–[0.002581×(UDCA治疗1年后血小板(10^9/L)]+1.216865。GLOBE评分＞0.30时患者无移植生存时间明显缩短。该评分的预后能力明显优于之前提出的UDCA反应标准，并且无论疾病分期如何，通过GLOBE模型能容易预测使用UDCA治疗一年的PBC患者的预后。

2016年英国Carbone et al[4]也进行了一项相似的研究，并基于基线白蛋白，血小板，UDCA治疗1年后的胆红素，ALP、ALT或AST建立了UK-PBC风险评分模型。该模型预测性能好，但计算公式复杂，临床应用推广较难。

近期关于ALP在PBC中的研究

2022年荷兰de Veer et al[5]等提出：经UDCA治疗ALP正常化与最佳生存率有关，而在GLOBE模型其他参数有利的情况下，GLOBE评分低的患者仍可能出现高ALP水平，而这些患者预后又如何？从而他们开展了一项多中心前瞻性研究，总纳入3374例PBC患者，中位随访时间7.2年。他们根据 UDCA治疗1年后GLOBE值正常或升高进行分组，再根据患者年龄及治疗1年后ALP按≤1.0，1.0-2.0和＞2.0×ULN对患者进一步进行分类，评估UDCA治疗1年后ALP与肝移植/死亡风险之间的关系。

研究结果发现，其中2729例(72.3%)患者在UDCA治疗1年后GLOBE评分达到正常。

●年龄＜50，GLOBE评分正常的患者中，在UDCA治疗1年后ALP值≤1.0× ULN、1.0-2.0×ULN、＞2.0×ULN的累积10年无移植生存率为97.1%、96.2%和94.0%(P＝0.090)。

●年龄≥50岁、GLOBE评分正常的患者中，ALP水平≤1.0×ULN、1.0-2.0×ULN、＞2.0×ULN的患者累积10年无移植生存率分别为90.8%、87.8%和82.6%(P=0.036)。1045例(27.7%)患者UDCA治疗1年后GLOBE评分升高。

●然而，年龄＜50岁、GLOBE评分升高且ALP水平≤1.0×ULN、1.0-2.0 ×ULN和2.0×ULN的患者累积10年无移植生存率分别为68.4%、72.6%和58.9%(P=0.010)。

●年龄≥50岁、GLOBE评分升高且ALP水平≤1.0×ULN、1.0-2.0×ULN和2.0×ULN的患者累积10年无移植生存率分别为32.7%、49.4%和38.09%(P=0.443)。

他们总结出在ALP水平正常的情况下，GLOBE评分正常的PBC患者的无肝移植生存期是最佳的。因此，在使用GLOBE进行患者预后分析同时，也需密切观察ALP值的情况。

基于前面研究证实UDCA治疗后PBC患者的ALP水平正常与较好的长期预后相关。对此，Corpechot et al等[6]开展一项回顾性多中心研究验证在对UDCA有良好反应的患者中，正常ALP水平在何种条件下与显著的生存获益有关。他们纳入在1047例UDCA治疗12个月后，至少出现一次巴黎II标准定义的充分生化反应(即ALP和AST水平≤1.5×ULN，总胆红素正常)患者。

将ALP进一步分为＜1.0×ULN和1.1-1.5×ULN组。结果发现在整个人群中，正常的血清ALP值(但不正常的GGT、ALT或AST；或总胆红素 <0.6 xULN)与总体绝对无并发症生存期增益相关。并且进一步根据肝脏瞬时弹性成像测量LSM10kPa 和/或年龄62岁进行亚组分析，发现在LSM值＞10kpa并且年龄＜62岁的患者中，ALP达到正常的患者具有相对更长的绝对无并发症生存期。

PBC预后情况及理想标准

研究报道：未治疗的PBC进展快，在4年内，病理学分期为I-II期的患者中40%发展为肝硬化，而病理学分期为III期高达68%发展为肝硬化。发生肝硬化失代偿后，患者的中位生存期约为2年。而对UDCA生物化学应答较好的早期PBC患者，其生存期与年龄、性别相匹配的健康人群相似。

根据传统的生化反应标准，约40%的患者对UDCA治疗仍保持不完全反应。对UDCA应答欠佳患者的无肝移植生存率显著低于健康对照人群，但仍高于未经UDCA治疗的PBC患者。接受UDCA治疗的患者每年有7%进展为肝硬化，有15%将在15年内出现肝硬化相关并发症。故规范的UDCA治疗仍是PBC目前最佳的选择，对于UDCA治疗不完全反应患者进行二线药物治疗。

根据目前研究：ALP完全正常化和胆红素降低至＜0.6×ULN可能是PBC患者治疗最理想的状态。故对于PBC患者除规范治疗外，长期随访生化指标，以评估生化应答情况也极为重要。

参考文献

[1] LASCHTOWITZ A, DE VEER R C, VAN DER MEER A J, et al. Diagnosis and treatment of primary biliary cholangitis [J]. United European Gastroenterol J, 2020, 8(6): 667-74.

[2] 中华医学会肝病学分会. <原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021).pdf> [J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(1):35-41.

[3] LAMMERS W J, HIRSCHFIELD G M, CORPECHOT C, et al. Development and Validation of a Scoring System to Predict Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxycholic Acid Therapy [J]. Gastroenterology, 2015, 149(7): 1804-12.e4.

[4] CARBONE M, SHARP S J, FLACK S, et al. The UK-PBC risk scores: Derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis [J]. Hepatology, 2016, 63(3): 930-50.

[5] DE VEER R C, HARMS M H, CORPECHOT C, et al. Liver transplant-free survival according to alkaline phosphatase and GLOBE score in patients with primary biliary cholangitis treated with ursodeoxycholic acid [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2022, 56(9): 1408-18.

[6] CORPECHOT C, LEMOINNE S, SORET P A, et al. Adequate vs. deep response to UDCA in PBC: To what extent and under what conditions is normal ALP level associated with complication-free survival gain? [J]. Hepatology, 2023.

END

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