迪哲医药：JAK1抑制剂戈利昔替尼上市申请获国家药监局受理

2023年9月14日，迪哲医药宣布，公司自主研发的T细胞淋巴瘤（PTCL）领域全球首款高选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼新药上市申请（NDA）已获国家药品监督管理局（NMPA）新药审评中心（CDE）正式受理，用于复发难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）的治疗。这是迪哲医药今年成功申报的第二款源头创新药物。此次新药上市申请是基于其国际多中心关键性临床试验（JACKPOT8的B部分）。

此外，戈利昔替尼的I期临床试验（JACKPOT8的A部分）研究成果已于近日在线发表于国际顶级期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology），2022-2023年影响因子高达51.8。该期刊是欧洲肿瘤内科学会（ESMO）旗下的官方权威期刊，是肿瘤领域影响力最高的期刊之一，影响力全球排名前五。此次荣登《肿瘤学年鉴》，是近5年淋巴瘤领域中国学者作为通讯作者和第一作者所发表影响因子最高的临床研究文章。

一、戈利昔替尼：新一代、强效且高选择性JAK1 抑制剂

戈利昔替尼是全球首个且唯一针对T细胞淋巴瘤的高选择性JAK1抑制剂，可有效抑制JAK/STAT信号通路，目前正在中国、美国、韩国和澳大利亚等国家开展关键性临床试验。早前，戈利昔替尼用于治疗r/r PTCL，于2022年获美国食品药品监督管理局（FDA）“快速通道认定”（Fast Track Designation）。

此外，2023 年1 月，CDE批准舒沃替尼与戈利昔替尼联合疗法治疗标准治疗失败的EGFR突变NSCLC患者的II期临床试验。该药物有望通过和作用于EGFR信号通路的舒沃替尼进行联用，解决EGFR-TKIs耐药患者的治疗问题。

二、r/r PTCL单药ORR高达44.3%，再次彰显疗效优势

戈利昔替尼治疗r/r PTCL的国际多中心I/II期临床研究JACKPOT8研究分为两部分，A部分为剂量递增，B部分为剂量扩展。A部分纳入r/r PTCL患者，并接受不同剂量（150mg qd或250mg qd）的戈利昔替尼，以确定其临床试验II期推荐剂量（RP2D）。B部分为一项单臂的关键研究，r/r PTCL患者接受相应II期推荐剂量的戈利昔替尼，直到疾病进展或发生不可耐受的毒性。

在I/II 期临床（JACKPOT8的A部分）数据中，戈利昔替尼治疗PTCL患者的ORR为42.9%，CRR为22.4%，其ORR率和CR率均高于已上市的叶酸拮抗剂和HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂，且不限制CD30表达情况，拥有较大的竞争优势。而在2023 ASCO上公布的JACKPOT8的B部分最新数据，再次刷新了此前的良好数据。

截至2023年2月16日，共112例r/r PTCL患者入组并接受了戈利昔替尼治疗。入组患者中位年龄为58岁；65.2%（73/112）为男性；19.6%（22/112）具有基线骨髓受累。主要亚型包括外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL,NOS，45.5％）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL，14.3％）和间变大细胞淋巴瘤（ALCL，9.8％）。中位既往治疗线数为2线，98.2%（110/112）患者接受过化疗，45.5％（51/112）的患者曾接受组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂治疗。

其中，88例同时具有IRC评估和中心病理确认结果的患者被纳入了疗效分析集。主要研究终点，IRC评估的ORR达到44.3%（39/88），其中21例患者（21/88，23.9％）达到完全缓解。在不同亚型中观察到肿瘤缓解，包括PTCL,NOS（23/50，46.0％）、AITL（9/16，56.3％）、ALCL（1/10，10.0％）、NKTCL（2/3，66.7%）等。缓解患者的中位随访时间为6.3个月，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，最长缓解时间达到16.8个月。

戈利昔替尼在r/r PTCL患者中表现出良好的耐受性。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为血液学毒性，包括中性粒细胞计数降低（24.1％）、白细胞计数降低（23.2％）、血小板计数降低（17.0％）和淋巴细胞计数降低（16.1％）。中位治疗剂量强度100%，导致减量和停药的TRAEs分别为8.0％和6.3％。大多数TRAEs可逆或临床可管理。

三、同靶点药物的研究动态

Janus 激酶（JAK）家族是一类与细胞因子受体组成性相关的非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。JAK是多种细胞因子、干扰素等的重要信号传感器，当细胞因子和细胞表面受体结合后导致构象改变，激活JAK使其跨膜磷酸化，进而磷酸化下游信号传导及转录激活因子（STAT），使其由单体形成二聚体（pSTAT）。pSTAT转入细胞核内后，与特定的启动子结合，增加基因表达。JAK家族的四个成员在组织中的分布及功能均不尽相同，其被用于开发的方向亦存在差异，

目前，JAK1在免疫、炎症和肿瘤等领域受到广泛研究；JAK2在血液系统相关疾病治疗和预防的作用正被逐步探索；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的新热点；TYK2 在治疗银屑病等自免疾病上的疗效初露头角。

截至目前，全球已上市12款JAK抑制剂获批上市，其中5款在国内获批，除骨髓纤维化外均针对自身免疫疾病。

四、同类产品优势及安全性分析

由于JAK家族均存在广泛的生物学效应，JAK抑制剂在较高剂量下，易产生脱靶效应，引起感染、静脉血栓栓塞症（VTE）、血脂异常等多种不良反应。已上市的叶酸拮抗剂和HDAC抑制剂治疗的ORR在25%-29%之间，维布妥昔单抗尽管疗效更好但仅用于CD30阳性的患者群体中，CD30仅在30%的T细胞淋巴瘤中表达且多集中于ATCL亚型。

JAK抑制剂的潜在不良反应

戈利昔替尼半衰期在45~50小时左右，故适合每日一次给药，有助于提高患者的用药依从性；药代动力学（PK）个体间差异小，有利于剂量的预测以达到良好的安全、获益平衡。

戈利昔替尼与其他上市或在研的JAK 抑制剂药代动力学数据比较

此外，相对JAK家族其他成员，戈利昔替尼对JAK1的选择性大于200倍； 而抑制JAK2通路则会抑制红系祖细胞的分化，进而可能造成严重贫血，故戈利昔替尼可减少因抑制JAK家族其他成员而导致的不良反应。

戈利昔替尼与全球已获批肿瘤适应症其它JAK抑制剂的靶点选择性比较

戈利昔替尼的ORR和CR均高于已上市的叶酸拮抗剂和HDAC抑制剂，且不限制CD30 表达情况；不良反应与同类产品可比，其中白细胞减少等血液系统不良反应明显低于米托蒽醌脂质体，疗效-风险整体拥有较大的竞争优势。

五、展望

外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）是一种异质性强、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在全球占所有NHL病例的7%。我国PTCL的发病率显著高于欧美国家，约占NHL的25%。据弗若斯特沙利文的统计（转引自公司招股说明书），中国2019 年约有2.26万例新增PTCL患者，预计2024年和2030年新发病例会分别达到2.54万例和2.90万例；2019年全球约有3.6万例外周T细胞淋巴瘤新发患者，预计2024年和2030年新发病例会分别达到4.1万例和4.7万例。

2015-2030（预期）中国和全球PTCL患者发病人数（千人）

然而，PTCL患者初治缓解后仍存在极高的复发风险；目前，临床上缺乏对于复发难治性PTCL的有效治疗手段，复发难治患者的3 年总体生存率为21%-28%。因此，临床上亟需开发针对复发难治性PTCL的有效治疗方法。

根据2023 ASCO披露的数据，JACKPOT8的B部分研究入组包括PTCL-NOS，AITL和NK/T等多个亚型的PTCL患者，均展示戈利昔替尼单药良好的治疗效果；同时，戈利昔替尼的不良反应可控，为临床治疗管理提供了很大便利，是一种潜在更优效的治疗选择。未来，戈利昔替尼还将适应症逐渐拓展至实体瘤和自免领域，未来市场前景可期。

参考资料

1、公司官网

2、中信证券、天风证券  

3、中国医学论坛报