科学界最豪华大奖揭晓，CAR-T疗法先驱获奖。华人免疫科学家也曾问鼎！

近日，科学突破奖基金会宣布了科学突破奖（Breakthrough Prize）的获奖名单。科学突破奖有“科学界的奥斯卡”之称，它表彰在生命科学、基础物理学和数学方面的突破性成就。

今年，CAR-T先驱卡尔-朱恩（Carl June）与米歇尔-萨德莱恩（Michel Sadelain）因为在CAR-T细胞疗法中的开创性工作，荣获生命科学突破奖，二人将分享300万美元的巨额奖金。

T细胞是免疫系统的抗癌特种兵，它们表达的T细胞受体能够发现癌细胞表面的抗原，激活一系列信号通路，促进T细胞攻击癌细胞。但癌细胞能逃脱免疫细胞的监管，怎么办?

几十年来，朱恩和萨德莱恩致力于开发嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法，增强T细胞识别和对抗癌症的能力。萨德莱恩给CAR加上免疫共刺激结构域（CD28）并找到了合适的靶点CD19。同一时期，朱恩也实现了二代CAR-T疗法的构建，以CD19为靶点，4-1BB为共刺激结构域，这成为全球首款上市的细胞疗法。

他们努力带来的创新CAR-T细胞疗法在治疗白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液癌症中表现出卓越的效力，甚至让有些患者看到了治愈癌症的希望。

Carl June（左）和Michel Sadelain（右）

科学突破奖，是当今最慷慨的科学大奖，单项奖金高达300万美元，堪称科学界“最豪华大奖”，也是诺贝尔奖的风向标。你是否好奇，有没有华人科学家问鼎该大奖？

海豚博士这里分享一个顶尖华人科学家的故事。他的名字是——陈志坚。

2018年11月4日，美国旧金山，科学突破奖颁奖典礼隆重举行。陈志坚捧起了生命科学突破奖。该奖项用于表彰全球顶级科学家，奖金高达300万美元，江湖传言此乃豪华版诺贝尔奖。而获得该奖项的人，也有很大机会问鼎诺贝尔奖。

陈志坚站在科学突破奖的领奖台上，微笑着演讲：“我认为我是一个活生生的例子，证明教育能够改变命运。教育不仅让我摆脱了贫困，还让我得以探索这个世界，这个奇妙的科学世界。教育让我和同事们探索我们自己的内在，并发现一些从未有人见过的分子。为此，我要感谢一路上帮助和支持我的许多人。我还想对全球的所有年轻人说：‘嘿，如果我能做到，你们也可以做到。’”

话说回来，陈志坚的重要发现是什么呢？陈志坚发现了一种DNA感知酶cGAS（cGMP-AMP synthase）。DNA是生命的遗传物质，通常在细胞核中，异常定位于细胞质的DNA与肿瘤发生和病毒感染有关。

细胞如何感知和应对细胞质的DNA，是科学界的百年谜题。陈志坚敏锐地抓住了 DNA 能激活干扰素反应这个现象，开始探索。2013年，他发现了cGAS。

cGAS就像一个报警器，当它感知到不应该出现在细胞质中的DNA时，就会发出报警信号（cGAMP）给免疫警察，最终激活免疫细胞来对抗敌人。陈志坚发现，对付癌症我们可以加强这个警报器的作用，对于自身免疫性疾病我们可以减弱这种警报器的作用。他正在努力搞清楚如何控制这种机制，并用它来对抗癌症和自身免疫疾病。

陈志坚发现了cGAS通路，使人类对免疫系统、癌症和自身免疫疾病有了深刻的理解，并因此荣获了肿瘤免疫学顶级大奖——威廉·科利奖。

自2013年起，围绕cGAS通路的研究成果，如雨后春笋般出现。在这条通路主要组分的发现过程中，华人科学家的贡献非常突出。北京大学的蒋争凡和武汉大学的舒红兵实验室同期发现了cGAS通路下游的接头蛋（STING）。

STING就像一个“转换器”，将警报信号转化为免疫信号，激活T细胞对抗敌人。

陈志坚多次去北京大学与蒋争凡深入交流。蒋争凡动力满满，不断取得新发现。2018年起，蒋争凡团队发现了锰离子在激活cGAS-STING通路中的重要作用和分子机制。鉴于扎实的临床前研究，蒋争凡和韩卫东合作发起了原创性的“锰免疫疗法”。

一期临床结果显示，针对多种复发难治性上皮源肿瘤，锰离子联合PD-1疗法获得了显著疗效（客观缓解率达45.5%，疾病控制率达90.9%）。锰溶液制备简单、成本低廉。锰免疫疗法在临床上展示的有效性和安全性，预示了不错的转化前景。

cGAS-STING 激活剂（如锰离子）就像是在给免疫系统“踩油门”。

如果把肿瘤的免疫治疗看成是一辆汽车，那么PD-1抗体相当于松开了刹车。但只是松刹车的话，PD-1疗法的药效有限（20%左右）。尤其是针对围城型和沙漠型的癌症，这辆免疫汽车就像是在爬坡，还需要“踩油门”才行。

“松刹车”并且“踩油门”，才能驱使免疫治疗这辆汽车爬坡过坎，继续前行。

“我们一直在努力解决科学难题，一路走来，它令人惊讶，正等着我们去发现，这就是我们研究的乐趣。在我们的研究中，我们不停地探索着神奇……”陈志坚说，“我们要为人类健康寻找更多的“刹车”和“油门。只要我们把这些机制搞清楚，就有助于开发更好、更特异的药物来治疗疾病。”

在科学的道路上，陈志坚的脚步日久弥坚。他没有忘记自己从哪里来，一颗赤子之心，激励他勇攀科学高峰。这位在中国接受高等教育，从中国大山走向世界的科学家，经常身体力行支持中国科学和人才的发展。