观点交锋：老年患者的术前焦虑，如何选择苯二氮䓬类药物

术前高焦虑水平在40%~65%的患者中存在。若不予以治疗，术前焦虑与术后疼痛增加、阿片类药物需求增加、术后焦虑、谵妄、术后远期死亡率及患者满意度下降等有关。术前焦虑在情感上令人痛苦，患者期望使用抗焦虑药物，同时需要麻醉科医师的支持来应对焦虑。目前，术前给予老年患者苯二氮䓬类药物在临床上应用普遍，有38%至65%的老年患者在围手术期接受了苯二氮䓬类药物。

2023年8月，Anesthesia & Anlgesia刊发来自美国迈阿密大学米勒医学院Elizabeth Mahanna-Gabrielli等的一篇正反评论性文章，就老年患者术前使用苯二氮䓬类药物减轻术前焦虑的风险与效益，进行了充分地学术探讨。这篇文章的标题使用“Judicious”一词，意指明智或审慎。

支持使用苯二氮䓬类药物的专家，首先关注了处理术前焦虑的重要性，以及苯二氮䓬类药物为何是实现这一目标的最佳方式。持反对观点的一方则提出，目前还有其他抗焦虑的众多选择。不管如何，双方都呼吁进行更多高质量研究，以确定在改善老年患者术前焦虑的同时，进一步改善外科手术结局并降低病残率的最有效策略。  

支持方观点‍‍‍‍‍‍‍‍‍       

老年外科患者应给予苯二氮䓬类药物以预先镇静  

有充分理由在所有老年患者中术前给予苯二氮䓬类药物以发挥其镇静作用。未经治疗的术前焦虑与一系列并发症或病残率显著相关，包括增加谵妄、术后疼痛、术后焦虑和死亡率。来自德国吉森-马尔堡大学医院麻醉与重症监护科的Dirk Rüsch教授，在近年完成多项针对术前焦虑的研究。

迄今为止，在术前焦虑领域仍有下述几个问题值得回答：(1)患者在多大程度上认为术前焦虑带来情绪困扰；(2)患者是否愿意接受麻醉科医师的支持来应对焦虑；(3)焦虑评分在日常临床实践中是否可评估确定患者需要支持的程度。在2021年发表于BMC Anesthesiology的一项观察性研究，研究者评估了1000例接受择期手术的成年患者(537名女性，平均年龄57岁)，有493人报告存在焦虑。320人(65%)的焦虑与情感困扰相关，291人(59%)希望获得支持。研究认为，术前焦虑水平增加与更高的支持需求率相关，焦虑评分>9最能预测对支持的渴望。然而，即使在焦虑评分最低的患者中(5或6)，也希望得到支持。该研究表明，所有进行手术的患者应接受术前焦虑和对支持的需求的筛查，以确定哪些患者需要支持。

麻醉科医师如果能减少患者的术前焦虑，将不仅可减轻患者情感困扰，还可对术后结果产生积极影响。  

2022年3月，Dirk Rüsch在BMC Psychiatry进一步发表论文。在纳入1000例拟行择期手术的前瞻性观察研究中，有356人(35.6%)渴望使用抗焦虑药物，239人(23.9%)愿意在需要时使用抗焦虑药物。在报告焦虑的患者中(493人)，228人(46.2%)明确表示想使用抗焦虑药物，142人(28.8%)考虑使用抗焦虑药物(根据需求)。在明确渴望使用抗焦虑药物的患者中(56)，最常选择 “手术当天早上”(31.2%)，其次是“手术室内等待时”(14.3%)。所有焦虑测量指标与渴望使用抗焦虑药物之间存在显著关联。研究者认为，考虑到术前焦虑对患者的重要性，在讨论用药前后的利弊时应考虑患者对抗焦虑药物的渴望，建议个体化对患者予以个体化抗焦虑药物的处方和用药时间。    

1. 术前使用苯二氮䓬类药物与老年患者术后谵妄的关系

美国老年学会(AGS)、欧洲麻醉学会分别于在2015年、2017年发布首个术后谵妄指南，推荐在老年患者中避免使用苯二氮䓬类药物。然而，支持这些建议的科学证据质量较低。下面，让我们对这些建议是否合理进行深入讨论。 

首先，这些建议是基于苯二氮䓬类药物被包含在2012年AGS Beers准则清单中的事实。Beers准则是由AGS经常更新的一份潜在不适当用药清单，其中列出的药物可能不是老年人最安全或最合适的选择。有证据表明，长期服用苯二氮䓬类药物存在伤害；术前长期服用苯二氮䓬类药物与院内谵妄之间存在关联。 

考虑到术后谵妄的发病率与死亡率较高，希望预防谵妄是合理的。然而，我们强烈推荐以证据为基础的做法来减少谵妄的发生，包括多学科综合性的治疗方法。但是，目前缺乏证据表明单次术前苯二氮䓬类药物用于镇静增加了谵妄风险。尽管有苯二氮䓬类药物在ICU与谵妄相关的证据支持，但ICU环境中苯二氮䓬类药物的累积剂量和使用持续时间远高于单次术前剂量。也就是说，我们不能将上述情况视为等同暴露(长期慢性使用 vs 单次术前使用)。将ICU中苯二氮䓬类药物镇静效应所得到的相关结论，推广到单次术前抗焦虑剂量更是不恰当的。 

2022年6月，Wang等在Anesth & Analg发表一篇针对三项临床研究的二次分析论著。共纳入1266例接受非心脏大手术的患者。909例患者(72%)接受静脉注射咪达唑仑作为术前用药。是否接受咪达唑仑的患者在年龄、Charlson共病评分、术前认知状况、术前苯二氮䓬类药物使用情况、手术类型和手术年份上存在显著差异。针对这些变量和ASA评分进行倾向性评分匹配后，未发现术前使用咪达唑仑与术后第一天早晨发生谵妄的关联性，其患病OR(95%CI)为0.91(0.65-1.29)，P = 0.67。

结论认为，在年龄较大的非心脏手术患者中，术前使用咪达唑仑作为预给药与术后第一天发生谵妄的发病率无关。最近进行的一项随机分组、交叉试验(n= 800)显示，在心脏手术患者中，接受限制性与自由使用咪达唑仑镇静治疗的患者之间，谵妄的发生情况没有差异。

总之，上述研究是迄今为止最有力的证据，支持术前使用咪达唑仑不会增加谵妄风险的观点。德国目前正在进行一项多中心随机对照试验，将在年龄在65-80岁之间的患者随机分组接受3.75mg咪达唑仑或安慰剂。该研究主要结果是患者满意度，次要结果是谵妄发生情况。然而，考虑到年龄调整后的剂量，该研究中使用的咪达唑仑剂量较高，可能对试验结果产生负面影响。   

尽管有证据表明，术前患者慢性服用苯二氮䓬类药物与谵妄有关，但这一观点最近被欧洲BioCog项目质疑。2021年，发表于Clin Transl Sci的前瞻性多中心观察性研究，比较了接受或不接受潜在不适当药物(包括苯二氮䓬类药物)进行术前治疗的老年外科患者，未发现术后谵妄存在差异。

除谵妄外，术后认知功能障碍(POCD)，现在称为延迟神经认知恢复(delayed NCR)或术后神经认知障碍(PND)，是手术和麻醉后尤其是在老年患者中可见的持续性认知变化。有证据表明，术前长期使用苯二氮䓬类药物的患者罹患POCD的风险增加，但术前单次使用苯二氮䓬类药物与POCD之间的关系缺乏高质量证据。2019年，来自北京中日友好医院麻醉科的一项研究(发表于《中华医学杂志(英文版)》)，对接受腰硬联合麻醉行全髋关节或膝关节置换术的164例老年患者进行随机对照试验。患者被随机分配到三个镇静剂组：咪达唑仑、右美托咪定或丙泊酚，并以术后1周和1年后的POCD为主要结局指标。结果表明，咪达唑仑组和右美托咪定组在术后1周的POCD发生率上没有显著差异，但丙泊酚组的POCD发生率显著较低，而三组患者在术后1年时POCD的发生没有差异。  

另一项单中心、双盲随机对照试验中，对接受全麻下白内障手术的老年患者进行大剂量咪达唑仑(0.1mg/kg)、地西泮(1ug/kg)或安慰剂的随机分组，并以术后1天和1周的认知变化为结果。该研究没有观察到咪达唑仑或地西泮组之间的差异。然而，认知变化仅通过Mini-MSE进行测量，却无法检测到轻微的认知变化，包括POCD。即使在这些研究中大剂量的苯二氮䓬类药物用于镇静，并非单次术前给药用于焦虑缓解，也没有增加认知变化的风险。这与我们对POCD和谵妄的发病机制主要与炎症有关而非麻醉药物本身的认识一致。

下面，谈一谈替代药物和非药物的抗焦虑方法都有哪些局限性。药物治疗焦虑一直是主要手段。褪黑素被研究作为苯二氮䓬类的替代品，最近的Cochrane分析表明，褪黑素被发现优于安慰剂，但证据确切性较低，且与苯二氮䓬类药物效果相当，证据确切性为中等。然而，在年龄＞60岁的患者亚组分析中，其效果较差。此外，褪黑素在口服或舌下给药后需要60~120分钟才能达到峰值效应，这使得在术前准备时间较短的情况下无法使用褪黑素。 

加巴喷丁是另一种在ERAS方案中广泛应用的药物，因其减少术后阿片类药物需求和抗焦虑作用而被使用。从2002年到2015年，围手术期加巴喷丁的使用量增加两倍。然而，最近的回顾性队列研究表明，该做法与谵妄风险增加、需要使用抗精神病药物和肺炎有关。鉴于越来越多与加巴喷丁类药物在老年患者中增加并发症发病率相关的证据，强烈建议不要将加巴喷丁作为该人群术前抗焦虑的替代药物。

其他可用于术前抗焦虑的药物包括α受体阻滞剂、β受体阻滞剂和α-2激动剂，如肾上腺素能受体阻滞剂和右美托咪定。然而，所有这些药物都具有可能对心血管产生不良影响的作用，尤其当未进行适当监测，可能对老年患者造成伤害。某些阿片类药物(如吗啡)，也具有抗焦虑作用，但可能引起比等效镇静剂剂量的短效苯二氮䓬类药物更严重的呼吸抑制。目前，几乎没有证据表明其他药物在缓解围手术期焦虑方面比苯二氮䓬类药物更有效。    

非药物抗焦虑方法，存在一些缺点。最近一项研究调查了音乐作为围手术期区域麻醉时替代镇静的方法，麻醉科医师和患者都表示，在患者听音乐时进行交流更具挑战性。老年患者因更容易出现听力障碍，因此交流可能更为困难。虚拟现实技术可能有一些潜力，但成本较高，并需要进一步研究以确定其是否对手术当天的老年患者有益。一项小型研究比较了握手+安慰与握手+咪达唑仑或仅使用咪达唑仑的效果，发现握手+咪达唑仑可最大程度地减轻焦虑。  

2. 苯二氮䓬类药物镇静减轻术后疼痛 

术后疼痛和阿片类药物的使用量，是麻醉科医师关注的两个重要的术后结局指标。有证据表明，术前焦虑增加术后疼痛和阿片类药物使用的风险。40%~65%的外科患者存在焦虑情绪，焦虑会对患者造成了情绪上的困扰，并希望麻醉科医师能帮助其应对焦虑；无论患者是否感到非常焦虑，都希望使用抗焦虑药物。

2001年，Anesthesiology刊发的一项随机对照试验显示，在全子宫切除术前一晚口服劳拉西泮并在手术当日晨肌肉注射安定的妇女中，术后患者自控镇痛药物用量减少，但术后疼痛评分并未减降低。2007年，Minerva Anestesiol刊发一项针对接受全子宫切除术的随机对照试验结果。结果表明，与接受术前劳拉西泮的焦虑和非焦虑妇女及接受安慰剂的非焦虑妇女相比，未接受术前劳拉西泮的焦虑妇女，术后疼痛评分更高，阿片类药物使用量更大。 

也就是说，如果不给予苯二氮䓬类药物进行镇静，焦虑情绪高的患者可能面临更严重的疼痛和阿片类药物使用风险。这对年长的患者尤其重要，因为疼痛和阿片类药物均是谵妄和随后伤害的风险因素。  

避免术前使用苯二氮䓬类药物的其他考虑因素，包括死亡率和从术后麻醉恢复单元出院的时间。最近，POSE研究组织进行了一项研究，调查>80岁患者在术前用苯二氮䓬类药物与术后30天死亡率之间的关联，结果于2022年刊发在Eur J Anaesthesiol。这是一项纳入近9500例患者的大型研究，其中包括超过1500例术前给予苯二氮䓬类药物的患者，没有观察到术前给予苯二氮䓬类药物与术后30天死亡率之间的显著统计学关联。 术前给予苯二氮䓬类药物的患者30d内的预计死亡率为3.21%，而术前未给予苯二氮䓬类药物的患者30d内的预计死亡率为4.45%。逆倾向得分加权的Cox回归结果显示危险比为0.71(95% CI 0.49~1.04)，表明术前给予苯二氮䓬类药物可能降低术后30d死亡率。当然，这里呈现的结果可能受到未测量混杂因素的影响，希冀未来可以通过随机试验予以解决。 根据2009年的一项Cochrane分析，焦虑患者术前予以镇静类药物并不延长日间手术出院时间。随后研究也显示患者从术后麻醉恢复单元出院的时间没有延长。

总之，我们呼吁重新评估临床实践。每名麻醉科医师都必须明确，对患者而言，术前是否给予苯二氮䓬类药物抗焦虑在医学上是否恰当。尽管苯二氮䓬类药物被列入Beers准则，但应基于临床判断来确定苯二氮䓬类药物使用的风险是否超过术前抗焦虑的益处。此外，应通过使用经过验证的测量方法确定哪些患者存在更高的术前焦虑，可能有助于麻醉团队确定哪些患者最有可能从术前苯二氮䓬类药物的抗焦虑作用中受益。最后，我们呼吁进行更多的高质量多中心的随机对照试验，研究术前给予老年患者苯二氮䓬类药物是否会导致谵妄、认知改变、病残率或死亡率的增加。换言之，临床决策应基于更高层次的科学证据，而不简单地一刀切式地施行类似于“药物年龄主义”的做法。  

反对方观点

避免在老年患者中使用苯二氮䓬类药物进行术前镇静  

临床医师根据科学证据权衡风险和益处，为患者做出医疗决策。我们承认术前焦虑与术后不良后果有关。然而，现有文献资料并不支持在老年外科患者中使用苯二氮䓬类药物治疗焦虑。下述论点将说明“支持苯二氮䓬类药物”的研究可能对老年外科患者无效。同时，缺乏证据表明苯二氮䓬类药物对老年人有益。相比之下，术后谵妄是老年外科患者最常见的并发症，与多种严重后果相关，包括增加病残率、死亡率、住院时间延长、功能下降、费用增加等。近期研究还显示，术后谵妄与老年外科患者出现创伤后应激障碍有关。鉴于术后谵妄的严重程度和影响范围，以及治疗选择的有限性，我们认为麻醉科医师应该尽一切努力降低谵妄的风险。我们建议麻醉科医师：(1)在老年人中出现术前焦虑时，寻找其原因；(2)使用其中一种更安全的方式，来管理术前焦虑。  

1. 老年患者术前苯二氮䓬药物与术后谵妄之间的关系  

尽管有证据表明咪达唑仑在ICU中增加谵妄发生率，但其与术后谵妄关系的文献证据并不明确。2020年，J Clin Anesth刊发的一项最新网络meta分析比较了给予咪达唑仑与其他镇静剂和麻醉药物对术后谵妄发生率的影响。该研究纳入39项试验共5991例患者，其中半数以上患者年龄至少为65岁。与安慰剂相比，咪达唑仑与术后谵妄的发生率显著增加相关(OR 2.62，95% CI 1.07-6.43)。另一方面，与安慰剂相比，地西泮与术后谵妄的发生率较低相关(OR 0.44，95% CI 0.30-0.64)，右美托咪定也是如此(OR 0.30，95% CI  0.09-0.99)。2022年，Reg Anesth Pain Med刊发的一项研究发现，在接受全膝关节和全髋关节置换术的近300万例患者中，有超过75%的患者在围手术期接受咪达唑仑。咪达唑仑的使用与住院期间跌倒的调整比值比增加有关。此外，咪达唑仑和加巴喷丁联用显著增加术后谵妄、纳洛酮使用和肺部并发症的调整比值比。  

尽管前文支持术前使用苯二氮䓬类药物的论点指向最近的研究，即术前使用咪达唑仑和术后谵妄没有关联，但这些研究存在一些局限。欧洲BioCog项目并未研究在围手术期立即使用苯二氮䓬类药物。相反，他们考虑了长期家庭用药(包括抗生素、血小板抑制剂和镇静剂)与谵妄之间的关联。换言之，该研究并非旨在评估术前使用苯二氮䓬类药物抗焦虑。另一项研究是对3个汇总数据集的二次分析，但该研究对谵妄的数据收集非常有限，仅包括术后前两天上午9点到中午12点的单次评估。因此，部分谵妄病例很有可能未被诊断，可能对研究结果产生偏差。

2. 术前使用苯二氮䓬类药物对老年人的益处，尚未见相关研究  

2016年的一篇Cochrane综述发现，没有高质量证据表明咪达唑仑相对安慰剂可以减轻术前焦虑。此外，大多数研究在评估术前焦虑与术后结局之间的关系时都排除了老年人。例如，两项随机、安慰剂对照的临床试验发现，劳拉西泮术前镇静并不能改善术后恢复质量或患者满意度，反而导致拔管时间延长和早期认知恢复率降低。然而，这些试验是在<70岁的患者中进行的，可能不适用于老年患者。  

在考虑异质性较大的老年外科患者时，那些具有慢性病、虚弱或认知障碍的患者可能较年轻患者对苯二氮䓬类药物更为敏感。例如，一项对围手术期潜在不恰当用药(PIM)使用的研究表明，接受PIM较未接受PIM的虚弱患者住院时间患者长近2天。尽管没有找到直接比较老年和年轻人群体术前焦虑的研究，但有些情况下老年外科患者肯定与年轻患者有不同的术后发展轨迹，包括术后疼痛和术后恶心呕吐。一项双盲对照临床试验以平均年龄为78岁的白内障手术患者为研究对象，静脉注射咪达唑仑与单纯局部麻醉相比，并未显著减轻疼痛或焦虑，两组患者在疼痛评分和患者满意度上也没有差异。  

3. 老年外科患者有更安全的术前抗焦虑选择  

虽然术前焦虑普遍存在，但程度不同。我们承认有些老年患者可能在手术前感到焦虑。幸运的是，麻醉科师有许多非药物和药物策略来缓解焦虑，而不仅限于苯二氮䓬类药物。第一个策略是，建立信任的临床医患关系。数项研究表明，门诊手术前的麻醉评估可减轻术前焦虑。2016年的一项meta分析发现，手术前的心理准备，包括提供信息和放松技巧，可能对术后疼痛结果有益。部分研究小组发现，在门诊预约访问时向患者播放信息视频可以有效管理术前焦虑。通过询问患者最令其焦虑的问题，我们可以发现这个问题可能很容易解决。例如，许多患者想知道自己是否会在放置尿管的过程中保持清醒。一项研究发现，老年患者在手术前一天感到焦虑，是因为他们对麻醉的了解不足，主要担心手术后无法苏醒和术后疼痛。作为围手术期医师，我们可以承认患者的焦虑，应为其提供提问的机会。  

研究人员也在探讨非药物治疗术前焦虑的方法。音乐疗法、芳香疗法和针灸可有效减轻接受乳腺癌手术女性患者的术前焦虑和术后疼痛。一项随机对照试验比较了静脉注射舒必利和通过降噪耳机听音乐对于术前神经阻滞患者的影响。两组患者在手术前后的焦虑评分变化上没有显著差异。一项临床试验研究发现，与未干预的对照组相比，计划接受全身麻醉手术的患者在术前一天接受自然声音或放松练习，术前焦虑显著减轻。一项研究评估了咀嚼口香糖对术前焦虑的影响。妇科手术患者被随机分为常规禁食组和咀嚼口香糖禁食组。咀嚼口香糖组的术前焦虑显著低于对照组，而两组患者之间的胃液量没有显著差异。

药物治疗可能适用于无法通过非药物干预改善的中度或重度焦虑。一项发表于2020年的Cochrane综述发现，褪黑素对术前焦虑比安慰剂更有益。同样，与苯二氮䓬类药物相比，术前褪黑素具有类似的抗焦虑作用。尽管口服褪黑素需在手术前几小时给予，但许多患者会口服其他术前药物，如洛硫咪嗪、对乙酰氨基酚、加巴喷丁或阿片类药物。几项较早的研究发现，术前给予β受体阻滞剂可带来抗焦虑效果。α-2受体激动剂也可缓解术前焦虑，并可在手术过程中继续使用。  

4. 在新的研究结果出炉前，建议对老年人避免给予咪达唑仑  

尽管许多学科的临床指南建议避免使用苯二氮䓬类药物，但在美国的医疗实践中，术前苯二氮䓬类药物的使用仍很普遍。2021年，Br J Anaesth刊发的一项调查显示，在一个大型教学类医疗系统中，所有年龄≥50岁接受非心脏手术的患者中，有65%在麻醉及围手术期接受苯二氮䓬类药物；≥65岁的患者中，57%接受过苯二氮䓬类药物。在另一大型教学医院中，接受住院非心脏手术的≥65岁患者中，超过38%在围手术期使用过咪达唑仑。  

我们同意，咪达唑仑等苯二氮䓬类药物因其快速起效、持续时间短和遗忘性能而具有吸引力，但其益处并不超过风险。在我们能够推荐使用咪达唑仑前，我们需要证据表明：(1)尽管存在替代策略，老年人在手术前仍会感到显著焦虑；(2)咪达唑仑不会导致谵妄。许多其他药物和工具可以帮助老年外科患者应对焦虑。最近一项研究发现，在报告有术前焦虑的患者中，59%表示他们愿意接受麻醉科医师的支持来应对术前焦虑。麻醉科医师必须考虑到我们不仅仅通过给予药物以安抚老年患者。  

总之，我们认为老年患者术前给予苯二氮䓬类药物几乎没有什么理由。大多数患者获益甚微，而存在严重不良结果的风险。假如认为需要给老年患者使用苯二氮䓬类药物，减量给药非常关键。最后，对那些将继续给老年外科患者使用咪达唑仑的医师，我们建议应对患者进行教育，让其了解潜在的副作用，包括认知障碍、呼吸抑制和遗忘。患者可做出知情决策并选择是否使用此类药物。  

小 结  

该文是针对老年外科患者在围手术期频繁使用苯二氮䓬类药物进行讨论。尽管已有越来越多的临床指南建议在围手术期避免在老年人中使用苯二氮䓬类药物，但正如两方论点所述，麻醉科医生必须评估患者，并权衡任何抗焦虑治疗的利弊。我们将正反双方争论的要点总结成表格。最后，呼吁进行高质量研究，以确定提供患者镇静、改善结局和降低病残率的最有效方法。

正反方论点总结       

正反方针对老年患者术前是否给予苯二氮䓬类药物的论点总结  

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