以压倒性优势击败利伐沙班！XI因子抑制剂Abelacimab的II期研究成功

2023年9月18日，Anthos Therapeutics（简称“Anthos”）宣布，针对abelacimab启动的2 期AZALEA-TIMI 71研究在中度至高度风险的房颤患者中进行，达到了其主要终点。由于与服用利伐沙班（一种领先的标准治疗 DOAC）的患者相比，服用abelacimab的患者在主要或临床相关非主要出血的这一指标上显著减少，被数据监测委员会建议提前终止。完整结果将在即将召开的科学大会上公布。

研究显示，150mg abelacimab可几乎完全抑制凝血因子XI；Anthos 已启动一项扩展研究，使患者能够从利伐沙班的使用过渡到abelacimab，进而获益于改善的出血特征。

关于AZALEA-TIMI 71

AZALEA-TIMI 71 研究是一项针对XI因子抑制剂开展的规模最大、时间最长的头对头研究，提供了与标准护理抗凝剂相比，出血显着减少的明确证据。  

该研究是一项事件驱动、随机、阳性对照、盲法终点、平行组研究，其主要终点是评估两种剂量abelacimab，相对于使用开放标签利伐沙班，对患有中度至高度卒中风险房颤（AF）患者的影响。主要终点是主要或临床相关非主要出血事件的发生率，次要终点是发生大出血的概率。患者按照 1:1:1 的比例随机分组，皮下注射 (SC) abelacimab每月一次150 mg、90mg或每日一次口服利伐沙班 20 mg。  

AZALEA-TIMI 71 研究于2021年12月完成入组，涉及美国、加拿大、欧洲和亚洲等95 个全球研究中心的 1,287 名患者；中位随访期为 21个月，研究具有里程碑意义。

关于LILAC-TIMI 76

LILAC-TIMI 76研究是一项事件驱动、随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究，旨在评估abelacimab相对于安慰剂，对房颤(AF)患者缺血性卒中或系统性栓塞发生率的疗效和安全性，这些患者被认为不适合目前可用的抗凝治疗。研究中的患者将随机接受每月一次的abelacimab 150 mg SC或匹配的安慰剂。  

该研究将招募来自北美、欧洲、拉丁美洲、中东和亚洲 400 多个地点的约 1,900 名患者。

关于Abelacimab

Abelacimab是一种新型、高选择性、全人源单克隆抗体，通过结合因子XI的催化结构域，将其锁定在不活跃的前体构象中（酶原状态，zymogen），阻止其被因子XIIa或凝血酶活化，使该药具有同时针对因子XI 及其活化形式因子XIa的双重活性。在降低凝血风险的同时，通过非耦合的凝血机制保护了生理性凝血功能。  

相较于传统抗凝血药物需要每天服药的高用药频率，abelacimab仅需每月1次注射就可有效预防血栓形成，且可以减少出血风险；同时，抗体体内代谢途径避免了对肝脏、肾脏造成的压力，对有相关病症的患者更加友好。  

一项随机、平行分配、多中心、盲法分配的II期临床试验，以评估三种剂量的abelacimab（30mg、75mg或150mg）与依诺肝素（enoxaparin）相比，预防全膝关节置换术的患者术后血栓发生的疗效和安全性。主要疗效结果是静脉血栓栓塞的发生率，主要安全性结果是术后30天内出现严重或临床相关的非严重出血。  

共412名接受了全膝关节置换术的患者参与了本次II期临床试验，受试者按1:1:1:1的比例分配进入不同的abelacimab剂量组或依诺肝素组。

试验结果于2021年7月在新英格兰医学杂志上发表。试验结果显示：abelacimab可剂量依赖地增加活化部分凝血活酶时间（APTT），而依诺肝素不增加。而APTT是反映内源凝血途径的重要凝血功能检查指标。同时，因子XI活性和游离因子XI水平与abelacimab的血浆浓度呈负相关。

在安全性指标方面，abelacimab可有效降低静脉血栓栓塞发生率：30 mg abelacimab组为13%（12/102），75 mgabelacimab组为5%（5/99），150mg abelacimab组为4%（4/98），依诺肝素组为22%（22/101）。其中，75 mg和150mg剂量组显著优于依诺肝素组（P<0.001）。  

关于XI因子（FXI）抑制剂

心血管疾病死亡人数居高不下，抗血栓药物市场需求大。据WHO 报道，心血管疾病是全球的主要死因。2019 年共造成1790 万人死亡，占全球死亡人数的32%。血栓栓塞性疾病是心血管疾病的主要形式之一，按形成部位可主要分为静脉血栓栓塞症（VTE），包括肺血栓栓塞症（PTE）和深静脉血栓形成（DVT）；动脉血栓栓塞性疾病：包括急性冠状动脉综合征（ACS）、心房颤动（简称房颤）、动脉缺血发作、脑卒中等。伴随着全球老龄化，预防和治疗血栓栓塞性疾病的需求与日俱增，抗栓药市场前景广阔。  

血栓治疗药物主要包括抗血小板药、抗凝药物和纤溶药物。

三类治疗药各有千秋，新型治疗药物争奇斗艳。然而，随着临床研究深入，发现传统血栓治疗药物存在抵抗现象和导致出血风险增加。促使医药工作者积极寻找新的药物靶点，一系列抗血栓药物正在开展临床试验，有望为血栓疾病患者提供更佳的治疗方案。  

现阶段已发现的FXI 抑制剂主要包括ASOs、小分子抑制剂和蛋白类抑制剂等，其作用方式和药理特征的差异表征出不同的特点：小分子抑制剂可口服，ASOs 和抗体抑制剂则需肠外给药，而后两者药效维持时间长，可以每月给药一次，且不通过肾脏代谢，适用于出血风险高的终末期肾病患者。综合而言，三者中，抗体抑制剂表现出显著的优势,药物反应迅速,且药效维持时间长。  

据不完全统计，将全球部分在研的FXI 靶点药物（临床二期及以上）统计如下：