南月敏教授：HCC靶向及免疫治疗与肝损伤管理

近来年，肝细胞癌（HCC）的靶向治疗及免疫治疗药物研发迅猛，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已在国内外多个指南优先推荐作为不可切除或进展期HCC的一线标准治疗方案。与此同时，靶向及免疫治疗所带来的肝损伤不可忽视。

在第七届药物性肝损伤国际论坛上，河北医科大学第三医院南月敏教授分享了HCC靶向及免疫治疗与肝损伤管理。肝癌在线和肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、HCC流行病学及靶免治疗进展

1. HCC的流行病学

HCC是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织国际癌症研究署2020年全球癌症负担数据显示[1]，世界范围内，HCC新增90.6万例，死亡83万例，死亡率居第3位；中国HCC新发41万例，发病率居恶性肿瘤第5位，死亡39.1万例，死亡率居第2位。

国家癌症中心2016年全国癌症报告显示，中国新发肝癌38.9万例，居恶性肿瘤第 4位，年发病率为17.65/10万人，男性26.65/10万人，女性8.65/10万人；死亡33.6万例，居恶性肿瘤第2位，死亡率15.07/10万人，男性22.90/10万人，女性7.27/10万人。乙型肝炎病毒（HBV）感染是亚洲、中国HCC的主要病因。

中国大陆地区，巴塞罗那（BCLC）分期为0期、A期、B期、C期和D期的HCC诊断构成比依次为3%、30%、9%、55%和2%，总体生存期（OS）为23个月，5年生存率仅为11.7%-14.1%[2]。

2. HCC的靶免治疗概述病学

早期诊断率低及复发率高是影响HCC患者生存率的主要因素。中国大陆地区中晚期肝癌达66%，对于不可切除的HCC，靶免治疗为一线优选。2007年索拉非尼上市并应用于临床，开启了HCC靶向治疗的先河。2017年，免疫检查点抑制剂（ICIs）的研究逐步成熟，靶向血管生成药物联合ICIs的应用为不可切除肿瘤提供了新的选择，见图1。

图1. 肝细胞癌靶向药物及免疫检查点抑制剂治疗进展

目前已上市的PD-1，PD-L1、CTLA4抗体类型如图2所示，临床上可以根据药物可及性及患者自身特点进行个体化选择。

图2. 目前已上市的PD-1，PD-L1、CTLA4抗体类型

图3. 靶向治疗药物和/或ICIs治疗HCC研究及应用进展

临床上，系统/靶免治疗主要用于肝功能Child-pigh评分A-B、中国肝癌分期方案（CNLC）分期Ilb~lllb的患者。中国医师协会肝癌专业委员会制定了《肝细胞癌靶向药物临床应用中国专家共识》[3]，共识中提出，无论对于早期、中期还是晚期的HCC患者，联合靶向治疗都可以减少复发。此外，靶免治疗也可作为转化降期治疗的重要选择之一。

《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》提出[4]，抗血管生成药物、靶向治疗药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。多数研究表明，靶免治疗后患者转化手术治疗率为30%-50%。

3. IMbrave050研究-肝癌辅助治疗III期临床研究最新数据

IMbrave050研究是一项III期全球、多中心、开放标签、随机研究，评估辅助阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）在手术切除或消融后复发风险高的肝细胞癌患者中的有效性和安全性。根据在2023年AACR年会上发表的研究结果[5]，中位随访时间为17.4个月，T+A疗法可降低HCC复发风险28%。

4. 靶免治疗的应用原则

在未来的肝癌治疗中，抗血管生成药物、靶向治疗药物联合免疫治疗可以贯穿早-中-晚全程。

对于早期HCC（CNLC Ia~Ib）患者，手术是主要的治疗手段，合并高危复发因素者，推荐靶向药物作为辅助治疗；

针对中期HCC（CNLC IIa-IIb）患者，国内指南推荐以手术或者介入治疗为主，对于合并术后高危复发因素的患者可加用靶向药物作为辅助治疗；

而对于晚期HCC（CNLC IIIa-IIIb）患者，国内指南推荐以系统性治疗为主。

二、HCC靶向治疗药物常见肝功能及相关损伤靶免治疗进展

1. 靶向治疗药物肝损伤概述

所有靶向药物均会有不同程度的肝损伤。常见不良反应为转氨酶异常、高胆红素血症，发生率为15%~35%，3级以上不良事件发生率为2%~11%，部分患者可出现低蛋白血症、腹水等[6]。

常见药物不良反应分级为1-5级。

1级：轻度，无症状或轻微，仅为临床或诊断所见，无需治疗；

2级：中度，需要较小，局部或非侵入性治疗，与年龄相当的工具性日常生活活动受限；

3级：严重或者具有重要医学意义，但不会立即危及生命，导致住院或者延长住院时间，致残，自理性日常生活活动受限；

4级：危及生命，需要紧急治疗；

5级：与不良反应相关的死亡。

2. 仑伐替尼导致的肝损伤

韩国一项研究结果表明[7]，仑伐替尼可继续用于发生可耐受的2级肝毒性患者；对于无法耐受的2级或3级不良反应患者应中断治疗；肝功能改善后，可应用小剂量仑伐替尼（图4）；一旦发生肝衰竭应立即终止仑伐替尼。

图4. 仑伐替尼治疗HCC出现不同程度肝损伤后剂量调整

3. 典型病例1：Child-Pugh C级、仑伐替尼不耐受HCC患者的靶免治疗

患者男，63岁。

主诉：发现HBsAg阳性20余年，肝细胞癌10个月，腹胀2个月。

诊断：原发性肝癌IIb~IV期，肺转移癌；乙肝肝硬化失代偿期，Child pugh C级；低蛋白血症；细菌性腹膜炎；高氨症。

治疗经过：3个月前肝癌切除术（d15m）联合TACE，曾用仑伐替尼，不耐受。经保肝、抗病毒、补充白蛋白、利尿、抗感染、放腹水等治疗后好转，腹水消退，ALB、TBIL、血氨等复常，Child pugh分级恢复为B级。2022年8月-2022年10月应用安罗替尼8mg+卡瑞利珠单抗200mg，甲胎蛋白显著下降，生活质量可。

4. 典型病例2：晚期HCC抗肿瘤方案选择与管理

患者男，46岁。

主诉：乙型肝炎肝硬化失代偿期5年，肝癌3年。

辅助检查：腹部超声+CT：肝硬化，肝内多发实性占位，脾大，腹水。肝功能: ALB 31.84g/L，ALT/AST 14/23U/L，TB 22μmol/L。凝血功能：PT 16.4S，PTA 65%。肿瘤标志物：AFP 4.5ng/ml，异常凝血酶原 2462.64mAU/ml。血氨 57.4μmol/L。

诊断：原发性肝癌IIIb期；乙肝肝硬化失代偿期；低蛋白血症；脾大；腹腔积液；Child pugh C级。

治疗经过：经对症支持及保肝治疗，Child pugh分级恢复为B级。应用仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗治疗一年后出现感染中毒性休克导致肝衰竭，停止靶免治疗。肝功能恢复后再次应用仑伐替尼单药治疗，出现皮肤血管瘤，改用阿替利珠联合贝伐珠单抗治疗。目前状态良好随诊中。

5. ICIs导致肝损伤

《基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版）》[8]提出，ICIs治疗的适应人群为：

1）具备良好的肝功能储备：肝功能Child-Pugh分级A~B/≤7分；ECOG体力活动状态评分：0~1分；病毒性肝炎患者同时抗病毒治疗；

2）无外科手术指征的晚期HCC；

3）甲状腺功能得到充分控制；

4）血液学和脏器功能良好：肝功能ALB≥30g/L、AST<5×ULN、ALT<5×ULN、TBil<3×ULN；凝血功能INR≤2×ULN；肾功能SCr≤1.5×ULN 或CCr≥50ml/min。

ICIs会诱发ICI相关性肝毒性（IMH），导致肝损伤可能的机制包括：

1）ICIs诱导T细胞活化及浸润，导致肝细胞免疫性损伤、坏死性炎症；

2）药物代谢所致肝毒性；

3）遗传因素。

ICIs肝损伤的影响因素包括药物类别和基础疾病状态。不同的ICIs导致IMH的发生率不同，PD-1引起IMH的发生率为0.7%~2.1%；PD-L1和标准剂量CTLA-4引起肝损伤发生率为0.9%~12%；CTLA-4与PD-L1联合用药引起肝损伤达13%；高剂量CTLA-4引起肝损伤发生率为16%。CTLA-4相关肝毒性的发生率高于PD-1/PD-L1，在用药过程中，应根据患者用药种类进行密切监测。

此外，一项Meta分析结果显示[9]，HCC患者ICIs相关肝损伤发生率及严重程度均高于肝外恶性肿瘤。HCC肝损伤发生率为13.3%-14.2%；肝外恶性肿瘤肝损伤发生率为4.92%-5.38%。

6. IMH的诊断

IMH的诊断要点为：

1）常规诊断：RUCAM量表、ICIs治疗后4~12周/1~3个疗程、IMH发病到肝酶正常时间为8~104天、除外其他诊断（病毒性肝炎，其他基础肝病）、再次应用ICIs可能会导致IMH复发；

2）肝组织学表现：急性肝炎伴有小叶炎症和嗜酸性小体、小叶中心坏死、CTLA-4导致的IMH为肉芽肿性肝炎、有CD8+T淋巴细胞、PD-1/PD-L1导致的IMH为小叶性炎症、汇管区周围和小叶中心坏死、有CD8+和CD4+T淋巴细胞。

IMH要注意与自身免疫性肝炎（AIH）相鉴别，鉴别要点如图5所示。

图5. IMH和AIH的鉴别要点

7. 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的安全性及预后

日本一项多中心、回顾性研究[10]纳入了130例应用T+A治疗的不可切除HCC患者。研究显示肝损伤的平均发病时间为用药后21天；用药后出现肝损伤≥3级、乏力≥2级、M-ALBI 2b级是导致停药的独立危险因素；肝损伤与生存期短显著相关；由于不良反应停药组生存时间显著低于未停药组。

8. 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的安全性

解放军第五医学中心牵头的多中心、非随机对照研究[11]纳入了190例接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的晚期HCC患者。研究结果显示其治疗相关不良反应发生在189例患者中，占比99.5%；63.2%患者出现ALT升高，61.6%出现高胆红素血症，11.6%出现GGT升高；出现≥3级irAEs的患者共14例，占比7.4%，出现≥3级肝损伤的患者共6例，占比3.2%。

三、靶免相关肝损伤的管理

1. 停药

1）及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施；

2）下述标准是美国FDA在药物临床试验中建议的停药标准。出现下列情况之一建议考虑停药：

①血清ALT或AST>8×ULN；

②ALT/AST>5×ULN，持续2周；

③ALT/AST>3×ULN，且TBiil>2×ULN或INR>1.5；

④ALT/AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多>5%。

2. 药物治疗

1）重型成人患者可选用N-乙酰半胱氨酸，临床越早应用效果越好，成人一般用法为50-150mg/kg/d，总疗程不低于3天；

2）糖皮质激素应仅限于超敏或自身免疫征象明显且停用靶向及免疫治疗药后生化指标改善不明显甚至继续恶化的患者；

3）异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型肝损伤；

4）轻-中度肝细胞型和混合型肝损伤，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型可选用熊去氧胆酸，腺苷蛋氨酸。

3. ≥2靶向药物相关肝损伤管理流程

图6. 2级以上靶向药物相关肝损伤管理流程

4. irAEs严重程度及糖皮质激素应用分层处理

irAEs是一种免疫相关肝损伤，可以应用糖皮质激素。具体应用应根据CTCAE分级分层处理，如图7所示。

图7. irAEs严重程度及糖皮质激素应用分层处理

5. HCC患者应用靶免治疗肝损伤的管理流程

综上所述，图8总结了HCC患者应用靶免治疗肝损伤的管理流程。在疑似诊断为靶免相关肝损伤的患者中，需要根据患者的肝损伤分级情况，结合患者肿瘤情况权衡利弊，个体化处理。

图8. HCC患者靶免治疗肝损伤的管理流程

四、总结

1、肝癌严重危害人类健康，靶向及免疫治疗为不可切除和晚期HCC患者带来更多的选择，多个联合方案被推荐为一线治疗选择。

2、在进行靶免治疗前应充分评估患者基础情况，选择合适的治疗方案。

3、靶免治疗导致严重肝损伤相对少见（<2%），多可经保肝治疗缓解并可再次应用靶向药物和/或ICIs抗肿瘤治疗。

4、随着更多靶免联合方案的应用，治疗相关不良反应亦引起重视，及时发现及处理免疫相关重症肝炎等，是挽救患者生命的必要策略之一。

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality  Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.

[2] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality  worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424.

[3] G Zhong. 2022, 34(102): 2655-2668.中国医师协会肝癌专业委员会. 肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2022版）[J]. 中华医学杂志, 2022, 34(102): 2655-2668.

[4] G Zhong. 2021, 6(20): 600-616.中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 6(20): 600-616.

[5] Chow P C M C A. IMbrave050: Phase 3 study of adjuvant atezolizumab + bevacizumab versus active surveillance in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) at high risk of disease recurrence following resection or ablation. Presented at American Association for Cancer Research (AACR) Annual Conference 2023; 16 April 2023. Abstract #CT003.[Z].

[6] Rimassa L, Danesi R, Pressiani T, et al. Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors:  Improving outcomes for patients with hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Treat Rev, 2019, 77: 20-28.

[7] Kim B H, Yu S J, Kang W, et al. Expert consensus on the management of adverse events in patients receiving  lenvatinib for hepatocellular carcinoma[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2022, 37(3): 428-439.

[8] 国际肝胆胰协会中国分会. 基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版）[J]. 中华肝脏病杂志，2021，29(07):636-647.

[9] Fu J, Li W Z, Mcgrath N A, et al. Immune Checkpoint Inhibitor Associated Hepatotoxicity in Primary Liver Cancer  Versus Other Cancers: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Front Oncol, 2021, 11: 650292.

[10] Shimose S, Iwamoto H, Tanaka M, et al. Association between Adverse Events and Prognosis in Patients with Hepatocellular  Carcinoma Treated with Atezolizumab Plus Bevacizumab: A Multicenter Retrospective  Study[J]. Cancers (Basel), 2022, 14(17).

[11] Xu J, Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in Combination with Apatinib in Patients with Advanced  Hepatocellular Carcinoma (RESCUE): A Nonrandomized, Open-label, Phase II Trial[J]. Clin Cancer Res, 2021, 27(4): 1003-1011.

简介

南月敏 教授

河北医科大学第三医院 中西医结合肝病科主任

主任医师，教授，博士生导师，河北省高端人才

享受国务院特殊津贴专家

中华医学会肝病学分会候任主任委员

中国肝炎防治基金会第五届理事会理事

中国中西医结合医师协会第一届肝病专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤代谢委员会副主任委员

中国民族医药学会肝病学/传染病学分会常务理事

河北省医学会第七届理事会理事

河北省医学会肝病学分会第一、第二届主任委员

河北省医师协会肝病学分会主任委员

河北省中西医结合学会肝病专家委员会主任委员

河北省免疫学会感染免疫专家委员会主任委员

中华肝脏病杂志副总编辑/中华临床感染病杂志副总编辑

Frontiers in Oncology副主编

承担国家级及省部级课题26项/获河北省科技奖16项

发表SCI、中华系列/核心期刊论文255篇，主编/参编著作13部

整理/肝癌在线

审校/南月敏教授

本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。

打赏