泛癌种FGFR抑制剂布局广泛，有望开启靶向治疗新时代！

近期，国内外有关FGFR抑制剂的消息频出：首先是礼来的FGFR3抑制剂LOXO-435片的临床试验申请获CDE受理。此外，国内企业和誉医药在AACR旗下国际知名期刊，发布FGFR4抑制剂转化医学重要研究成果；这是公司第一次揭示了在肝癌中EGFR激活对于FGFR4耐药的贡献，验证FGFR与EGFR通路的高度相关性和交互耐药机制。

FGFR即成纤维细胞生长因子受体，是受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，参与胚胎及成年组织中各种生理反应的动态平衡。RTKs是一大类酶联受体，在癌变过程中，由于RTKs异常或致癌基因激活而导致肿瘤细胞增生和抗凋亡，因此具有致癌成瘾的癌细胞对相应的RTKs抑制剂非常敏感。FGFRs作为RTKs超家族的一员，几乎所有检测的恶性肿瘤中均存在FGFRs畸变，发生率较高的癌症有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌、鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFRs的异常激活。

FGFR 基因在多种癌症中异常表达，主要存在以下四种变异机制：（1）由基因扩增导致FGFR 过度表达，从而使细胞内信号传导增强；（2）通过自身释放高亲和力的FGF 进行自分泌刺激；（3）激活激酶结构域的点突变，从而导致FGFR过度活化；（4）通过蛋白融合（如FGFR3 激酶结构域融合到转化酸性卷曲螺旋结构域TACC3 上导致激酶组成性活化）等使得FGFR 蛋白功能失常，FGF/FGFR 信号途径异常活化，最终导致癌变的发生。

成纤维细胞生长因子（FGFs）家族包括23种配体，其中分泌型配体18种，分别为FGF 1（a FGF）、FGFS 2（b FGF）、FGF 3（INT 2）、FGF 4、FGF 5、FGF 6、FGF 7（KGF）、FGF 8、FGF 9、FGF 10、FGF 16、FGF 17、FGF 18、FGF 19、FGF 20、FGF 21、FGF 22 和FGF 23。下表为部分配体的表型分布情况。

FGFRs家族包括以下类型：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。其中胞外区包含3个免疫球蛋白样结构（D1-D3），D1区具有自抑制功能，D2和D3区及D2-D3的链接区则与配体结合。FGFR1、FGFR2和FGFR3的D3可发生选择性剪接，产生FGFRb或FGFRc两种亚型，D3域的不同决定了FGFRs的配体结合特异性。FGFs在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖（HSGAG）的协助下结合FGFRs，引起了FGFRs二聚化，导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化；活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2，其底物再激活下游的MEK/MAPK、PI3K/AKT、PKC、STATS等信号通路。

一、市场情况

根据弗若斯特沙利文，全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数已从2016年的440万人增长到2020年的490万人，复合年增长率为3.0%，预计到2035年增长至680万人。而中国的这一数字在2020年达到140万人，从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%，预计到2035年达到约190万人。

随着患者体量的增加，FGFR抑制剂的市场规模也将持续扩张。据和誉生物招股书，2035年全球泛FGFR抑制剂市场规模将达到215亿美元。

二、最新研究进展

1、据不完全统计，目前在研的FGFR抑制剂约180种，其中获批上市12种，申请上市1种，III期临床7种，II/III期临床3种，II期临床18种，I/II期临床9种，I期临床43种，临床前87种。

2、受体亚型：研究药物可能存在抑制多种亚型的情况，其中抑制FGFR1的药物48个，抑制FGFR2的药物54个，抑制FGFR3的药物48个，抑制FGFR4的药物45个。

3、适应症：研究数量最多的适应症依次为肿瘤、肺纤维化、间质性肺病、软骨发育不全、湿性年龄相关性黄斑变性、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病黄斑水肿、翼状胬肉、II型糖尿病、肥胖、卒中。

4、将II期以上在研药物管线统计如下：

三、部分药物介绍

据不完全统计，目前在FGFR抑制剂布局较多的企业包括辉瑞、罗氏、Tyra Biosciences、赛诺菲、拜耳、诺华；国内企业主要是和誉医药、石药集团、诺诚健华、信达生物、联拓生物、海和药物、再鼎等。

1、BridgeBio/联拓生物：infigratinib

Infigratinib是一种口服的、ATP竞争性的成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向纤维细胞生长因子受体(FGFR)蛋白，阻断下游活性。在临床研究中，infigratinib在胆管癌中显示出具有临床意义的肿瘤缩小率（总缓解率）和反应持续时间。目前正在对局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌以及伴有FGFR基因组突变的其他晚期实体瘤进行临床研究评估。

联拓生物从BridgeBio Pharma的子公司QED Therapeutics获得了infragratinib用于预防和治疗所有人类癌症适应症在中国大陆、香港和澳门的开发和商业化权利。2023年，infragratinib在中国获得了用于胃癌治疗的突破性疗法认定。

2023年6月，联拓生物公布了 infigratinib用于治疗伴有 FGFR2 基因扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌中国患者的一项 IIa期概念验证试验的积极顶线数据结果，数据显示：infigratinib经证实的客观缓解率（ORR）为25.0%（n=20）、观察到的中位缓解持续时间（DOR）为3.8个月。57.1%的患者先前已接受过两线系统性治疗，33.3%的患者先前已接受过三线系统性治疗；9.5%的患者之前接受过四线及以上的系统性治疗。所有级别最常见的（大于或等于20%）治疗期间出现的不良事件包括高磷血症、贫血、丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶水平升高、白细胞计数下降、中性粒细胞计数减少、腹泻、便秘、掌跖红肿综合症、脂肪酶增加、血清碱性磷酸酶增加，以及血胆红素水平升高。

2、和黄医药：索凡替尼、HMPL-453

索凡替尼是是一种血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 及集落刺激因子1受体(CSF-1R) 的小分子抑制剂，用于治疗无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺来源的神经内分泌瘤（NET）。NET在与神经系统相互作用的细胞或产生激素的腺体中形成，它可以起源于身体的各个部位，最常见于肠道或肺部，可以是良性或恶性的。索凡替尼是第一个在中国完成试验后，扩展到美国进行临床研究的肿瘤候选药物，具有抗血管生成和免疫调节双重活性，可选择性地抑制与VEGFR和FGFR相关的酪氨酸激酶活性，调节肿瘤相关的巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。在中国开展的3期SANET-p临床试验中，低中级别的晚期非胰腺NET患者接受了索凡替尼或安慰剂的治疗，主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、到达疾病缓解的时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、安全性及耐受性；中期分析表明，索凡替尼已经成功达到PFS的预设主要疗效终点，提前终止研究。

HMPL-453是一种强效、高选择性的FGFR1/2/3抑制剂，在临床前模型中对FGFR失调的肿瘤具有很强的活性，支持了在伴有FGFR改变 (如融合或突变) 的患者中作为单药疗法或与PD-1阻断剂联合使用进行进一步研究。2023年4月，和黄宣布已咨询中国国家药品监督管理局 (“国家药监局”) 并达成一致，启动现正进行中的HMPL-453用于治疗伴有FGFR2 融合的晚期肝内胆管癌患者的II期临床试验的注册阶段。若取得积极结果，该注册阶段的数据或可用于支持将来的新药上市申请。注册阶段的首名受试者已于2023年3月接受给药治疗。

3、再鼎/安进：bemarituzumab

Bemarituzumab是Five Prime（被安进收购）开发一款潜在的同类首创的靶向抗体，可阻断成纤维细胞生长因子（FGFs）结合以及激活FGFR2b，从而抑制若干下游致癌信号通路并可能延缓癌症进展。Bemarituzumab目前尚未获批上市，正在FGFR2b过表达的胃癌和胃食管交界部癌中开展bemarituzumab作为靶向疗法的研究；同时也在FGFR2b过度表达的其他实体肿瘤中进行研究，包括非小细胞肺鳞癌。目前，bemarituzumab已经被FDA和NMPA授予突破性治疗认定。再鼎医药拥有在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾地区）独家开发和商业化bemarituzumab的权利。

2023年7月，再鼎医药宣布bemarituzumab用于胃癌一线治疗的全球注册性3期临床研究FORTITUDE-101已经在中国内地完成首位患者给药。FORTITUDE-101是一项旨在评估bemarituzumab用于胃癌一线治疗的全球研究，由再鼎医药合作伙伴安进发起。2024年初，再鼎医药将加入安进发起的、用于胃癌一线治疗的全球3期研究FORTITUDE-102。这项研究正在评估bemarituzumab与化疗和纳武利尤单抗联合，对比安慰剂联合化疗和纳武利尤单抗，用于FGFR2b过表达、且未经治疗的晚期胃癌和胃食管交界部癌患者。

4、和誉医药：fexagratinib、Irpagratinib

Fexagratinib (ABSK091)是一种高效的选择性FGFR1/2/3抑制剂，在中国境外的多项临床试验结果显示，该药物治疗尿路上皮癌及其他类型的实体瘤方面具有初步疗效。2021年11月，和誉医药在中国大陆启动针对伴有FGFR2或FGFR3变异的尿路上皮癌患者的fexagratinib的 II期试验。2022年2月，和誉医药与百济神州就fexagratinib与替雷丽珠单抗针对FGFR2/3变异的尿路上皮癌的联合疗法建立合作伙伴关系。

除尿路上皮癌外，本公司也计划在其他实体瘤中进行fexagratinib的临床试验。2022年3月，本公司获得美国食品药品监督管理局授予fexagratinib治疗胃癌的孤儿药认定。

2022年12月，和誉医药公布fexagratinib在中国大陆针对伴有FGFR2或FGFR3变异的尿路上皮癌患者的初步II期的疗效及安全性结果。初步疗效显示，经独立评审委员会(“IRC”)确认，伴有FGFR3变异（包括突变及/或融合）的转移性尿路上皮癌患者的客观缓解率为30.7%(4/13)，其中伴有FGFR3突变的患者的客观缓解率为44%(4/9)，这与此前在中国境外类似患者组中进行的fexagratinib的BISCAY试验结果一致。初步安全性结果显示，80mg每日两次的fexagratinib在中国患者中具有良好的耐受性，且未报告与药物相关的4级或以上不良反应。该等结果支持fexagratinib在进行的II期试验中进一步开发。

Irpagratinib（ABSK-011）是一款口服、强效、高选择性的FGFR4小分子抑制剂，临床前研究显示该化合物对FGFR4受体过度激活的肿瘤有强效的抑制作用。临床前研究中，与竞争性产品相比，ABSK-011表现出了更好的效力和抗肿瘤疗效，并具有良好的物理化学性质。

2022年12月，和誉生物宣布ABSK-011二线治疗FGF19过表达的肝细胞癌患者的初步I期疗效及安全性结果。数据显示：ABSK-011对FGF19+HCC患者具有良好疗效。在FGF19高度表达患者中，ORR为22%（4/18）；每日两次160mg群组中的ORR为33.3%（2/6）。此外，ABSK-011在所有群组中均表现出良好的耐受性。

5、海和药物：HH185

HH185（3D185）是FGFR1/2/3的小分子抑制剂，于2018年1月NMPA颁发的临床批件。临床前研究表明，HH185/3D185具有抗肿瘤活性强，PD-PK特征优良，毒性低，生物利用度高等优点，且有CSF1-R靶向作用，适合在肿瘤免疫治疗领域与PD-1/PD-L1联合用药。2018年4月，海和药物和思路迪医药就HH185在大中华区（中国大陆、台湾、香港和澳门）的开发达成战略合作协议；同年9月，双方将战略合作范围进一步拓展，思路迪医药获得HH185在全球范围内的授权许可，进行研发、生产和商业化，用于肿瘤和肺纤维化的治疗。

6、赛诺菲：SAR442501

SAR442501是赛诺菲开发的抗FGFR3单抗，正在开发用于软骨发育不全。软骨发育不全（ACH）是常染色体显性遗传相关的短肢型身材矮小性疾病，也是最常见的一种人类侏儒症，新生儿患病率为3.72/10万～4.60/10万。ACH是由FGFR3基因变异引起的，因FGFR3及其下游细胞内信号通路的激活，导致软骨细胞分化和增殖的抑制，进而损害软骨内骨化并导致短肢身材矮小。目前，尚无靶向FGFR3配体或者靶向FGFR3和下游信号通路的药物获批。2023年5月， SAR442501的IND获CDE受理。

参考资料

1、Goetz R, Mohammadi M. Exploring mechanisms ofFGF signalling through the lens of structural biology[J]. Nature reviewsMolecular cell biology, 2013, 14(3): 166-180.

2、Eswarakumar V P, Lax I, Schlessinger J.Cellular signaling by fibroblast growth factor receptors[J]. Cytokine &growth factor reviews, 2005, 16(2): 139-149.

3、Beenken A, Mohammadi M. The FGF family: biology,pathophysiology and therapy[J]. Nature reviews Drug discovery, 2009, 8(3):235-253.

4、公众号：药智网、华夏时报

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