临床实践指南：BAP1相关肿瘤易感综合征的诊断和监测

BAP1是一种抑癌基因。胚系BAP1致病/可能致病性变异（GPV）与多种肿瘤的易感性相关，包括葡萄膜黑色素瘤、恶性胸膜和腹膜间皮瘤、肾细胞癌和特定的皮肤非恶性肿瘤。最近，其他肿瘤类型包括脑膜瘤、胆管癌和肝细胞癌也被认为可能与BAP1相关肿瘤易感综合征（BAP1-TPDS）相关。BAP1 GPV以常染色体显性方式遗传，一旦在个体中发现GPV，可向亲属提供预测性（也称为症状前）检测。这有助于评估癌症风险和讨论早期发现和/或癌症预防的选择。据报道，携带BAP1 GPV的个体（BAP1携带者）患间皮瘤、葡萄膜和皮肤黑色素瘤的终身癌症风险为20-25%，患肾细胞癌和其他相关癌症的终身癌症风险较低。至少一种BAP1相关肿瘤的总体终身风险高达85%。当然，由于确认偏倚，目前对癌症风险的估计可能被高估。

对于许多罕见的癌症易感综合征，支持监测效用的科学证据有限，因此对BAP1携带者的管理建议是基于专家意见。迄今为止，欧洲对BAP1携带者的建议尚未发表，但由于最近描述的这种综合征的新表型，以及通过大基因panel或肿瘤测序发现的BAP1携带者越来越多，因此这些专家建议是必要的。为了解决这一问题，英国CanGene-CanVar项目的临床指南工作组邀请欧洲合作者合作制定指南，以协调欧洲的监测规划。核心小组和由34名欧洲专家组成的扩展专家组（包括遗传学家、眼科医生、肿瘤学家、皮肤科医生和病理学家）完成文献审查和Delphi调查后，提出了有关BAP1检测和监测的建议。

本指南旨在为医疗专业人员提供资源，通过考虑一些关键问题来帮助识别和监测BAP1-TPDS患者（表1）：

最终专家的建议详见表2a-d：

接下来，重点阐述一下建议的证据：

胚系BAP1致病性变异的表型和发病率

2016年Rai等人对BAP1-TPDS的表型谱进行了文献综述。其中，31%（54/174）的BAP1携带者被诊断为葡萄膜黑色素瘤，22%（39/174）的患者被诊断为恶性间皮瘤（其中26/39为胸膜瘤），13%（23/174）的患者被诊断为皮肤黑色素瘤，10%（18/174）的患者被诊断为肾细胞癌。Walpole等人随后对181个BAP1 GPV家族进行了全面的文献综述，评估了与BAP1 GPV相关的癌症，提示间皮瘤（腹膜和胸膜）、葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤和肾癌是表型中的核心癌症，在141例先证者携带者中发生的比例分别为24.5%、36.2%、23.4%和5.7%，在183例非先证者携带者中发生的比例分别为16.9%、15.9%、12.0%和4.9%。BAP1失活的黑色素细胞肿瘤（BIM）被认为是BAP1相关肿瘤综合征的一个特征，在高达72%的病例中被确定。其他被认为与BAP1 GPV相关的肿瘤包括脑膜瘤、肝细胞癌、皮肤基底细胞癌和胆管癌。

专家组一致认为，间皮瘤(腹膜和胸膜)、葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤和肾癌以及BIM是与BAP1-TPDS相关的核心癌症。专家组还同意，有证据支持与脑膜瘤之间的关联，但不应将其视为核心表型的一部分。需要进一步证据来证实与肝细胞癌、胆管癌或其他癌症之间的关联（表2a）。

专家组还讨论了特定组织学亚型癌症与BAP1 GPV的潜在关联，特别是如一些研究提示的，横纹肌样脑膜瘤是否比非横纹肌样脑膜瘤的关联更强，或特定类型的肾癌是否与BAP1 GPV相关。最终专家组未能达成共识，认为需要进一步研究来支持特定的组织学亚型之间的关联。

BAP1致病性变异的发生率

对皮肤黑色素瘤、眼部黑色素瘤、恶性间皮瘤和肾细胞癌患者的人群研究发现，只有不到1%的患者存在BAP1 GPV。随后的研究使用来自肿瘤检测或BAP1相关肿瘤的个人/家族史的附加信息，完善了标准以提高检出率。

丹麦登记研究表明，在有2例或更多葡萄膜黑色素瘤以及皮肤黑色素瘤病例的皮肤黑色素瘤家族中，检出率为 25%。家族性葡萄膜黑色素瘤比散发病例更有可能由BAP1 GPV引起，检出率为25%。

Panou等人对195例间皮瘤进行了突变检测，但只发现了6例携带BAP1 GPV。其中4例有BAP1相关肿瘤家族史，1例有另一种恶性肿瘤的个人史，1例为孤立病例，再次证明在有相关个人史或家族史的情况下，检出率较高。

在大多数肾细胞癌（RCC）病例中，BAP1 GPV检出率也很低。Popova等人于2013年在一个患有多种癌症类型且有四名一级亲属患有RCC的家庭中，描述了RCC与BAP1 GPV的关联，然而，在对其他32个RCC家族的评估中，他们未发现BAP1 GPV。其他评估RCC家族病例的研究也未能发现GPV。一项纳入254例晚期RCC患者的大型研究发现，BAP1 GPV的发生率为1%（3/254）。所有这些肿瘤的免疫组化显示BAP1缺失。尽管Wu等人在45岁以下确诊的190例患者中只发现了3例（1.6%）携带BAP1 GPV，但这也带来了一些提示，即早发病例可能有更高的检出率。

Cabaret等人发现在免疫组化（IHC）显示BAP1缺失的BIM患者中，有24%（12/49）的患者携带BAP1 GPV。大多数IHC BAP1缺失和BAP1 GPV的BIM患者有任何其他BAP1相关肿瘤的个人或家族史（10/12例）。

脑膜瘤已被提议作为BAP1-TPDS的一部分。然而，关于突变发生率的数据有限。Shankar等人证实BAP1 GPV在横纹肌样亚型（一种不常见的侵袭性形式）中的检出率为3%。然而，横纹肌样亚型罕见，因此证据有限，且未将其与特定亚型的相关性达成共识。

同样，由于胆管癌中BAP1的体系突变率高，因此对胆管癌也进行了研究。然而，在131例有BAP1相关肿瘤家族史的个体中，仅发现一例携带BAP1 GPV（0.7%）。其他描述的胚系病例是有BAP1相关肿瘤个人史或家族史的个体。

相反，BAP1体系变异在许多恶性肿瘤中常见。Carbone等人回顾了文献并指出，在60-70%的间皮瘤、45%的葡萄膜黑色素瘤、15%的肾细胞癌和5%的皮肤黑色素瘤中发现了BAP1体系变异。体系BAP1突变也在其他恶性肿瘤中被发现，包括胆管癌和胸腺癌。

BAP1胚系检测适应症

现有的BAP1检测标准通常是基于BAP1-TPDS相关肿瘤的个人病史或BAP1-TPDS相关肿瘤的个人和家族史。最近的指南建议增加BAP1相关肿瘤的年轻发病年龄。虽然总体而言，由于基因检测成本和劳动力的减少，基因检测的门槛正在降低，但大多数欧洲国家都规定了可以进行基因检测的阈值。在英国和其他欧洲国家，这一阈值历来被设定为大约 10%，但除了对癌症管理有治疗意义和/或明确风险以降低干预措施的基因外，可以考虑降低阈值。

如患病率部分所述，在有其他BAP1相关肿瘤的个人史或家族史的情况下，胚系BAP1致病性变异的检出率较高，而在孤立病例中，检出率较低。专家组认为，BAP1的靶向胚系检测在有较强的BAP1相关肿瘤个人史或家族史的情况下最有意义，而在没有其他提示特征的孤立BAP1相关肿瘤情况下，检出率较低，可以根据国家特定的指南进行检测，或者在更大的检测panel中可能更合适。

由于BAP1体系变异的发生率较高，BAP1胚系检测被认为是不合适的，并且只有在有BAP1相关肿瘤并有其他支持性信息（如IHC缺失、发病年龄和个人/家族史）的情况下才可以决定继续进行胚系检测。这与Kuzbari等人的文献一致，即如果建议在体系变异检测后检测胚系变异的阈值为10%，则不应进行BAP1胚系检测。

根据ACMG/ACP指南，只有在BAP1的家族性变异是可能致病或致病性的情况下，才可进行预测性基因检测（即对已知的家族性变异进行基因检测）。当监测开始时，在青少年晚期提供预测性检测被认为是合适的（见下文）。在某些情况下，检测家庭成员是否存在意义不明的变异（VUS），如果这有助于评估变异的致病性，则可能有助于分离研究的目的。此外，在研究机构等待VUS功能检测结果时，可能适合考虑对一级亲属进行皮肤和眼科筛查，但这最好在专家MDT讨论的背景下做出决定。

BAP1相关癌症的癌症风险和监测

由于对患者进行诊断性检查后，通过级联检测确定的个体长期随访数据有限，与胚系BAP1致病变异相关的恶性肿瘤风险尚不清楚。由于确认偏倚，目前的风险估计值可能被高估。

对BAP1-TPDS携带者（n=181个家庭）进行的最大规模研究提示，截断变异的终生癌症风险与错义变异不同。葡萄膜黑色素瘤截断变异和错义变异先证者的癌症发生率分别为36%（36/141）和23%（9/40），黑色素瘤的分别为23%（33/141）和45%（18/40），恶性间皮瘤的分别为25%（35/141）和15%（6/40），肾细胞癌的分别为6%（8/141）和10%（4/40）。非先证者的癌症发生率较低，提示存在确认偏倚。与一般人群相比，这些癌症的发病年龄较小，葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤和肾细胞癌的生存率较差。相反，有一些证据表明，携带BAP1 GPV间皮瘤的个体有更好的生存。

葡萄膜黑色素瘤

葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人眼部最常见的原发性恶性肿瘤。尽管双侧UM的发生比单纯偶然因素预测的更为常见，但UM通常被认为不是一种遗传性疾病。约1-6%的UM患者有这种疾病的家族史。这些病例中有一部分可以用BAP1-TPDS来解释。

在迄今为止的最大队列中，BAP1-TPDS家族先证者中UM的发病率为51/141（36.2%）。非先证者变异携带者的UM发病率为29/183（15.9%）。最近的一项研究估计，在BAP1-TPDS患者中，UM的时点患病率为2.8%（95%CI 0.88-4.81%），而在非芬兰人群中的时点患病率为0.0061%（95%CI 0.0058-0.0063%）。虽然很明显，与一般人群相比，BAP1-TPDS患者发生UM的风险增加，但UM在BAP1-TPDS中的外显率尚未完全阐明。

与偶发UM的患者相比，BAP1-TPDS患者发生UM的年龄更年轻。在已发表的约100例BAP1-TPDS的UM病例中，最年轻的患者为15岁。然而，影像学检查提示该患者眼部存在黑色素细胞增多症，这是发生UM的另一个危险因素。眼（皮肤）黑素细胞增多症患者评估的终生罹患UM的风险为1/400（0.0025%）。其他研究表明，BAP1-TPDS中葡萄膜黑色素瘤的中位发病年龄为6岁。

专家组一致认为，需要定期监测UM。眼科检查无创，且操作相对简单。也有证据表明，与转移性疾病相比，确诊时为较小的局部病灶可显著改善预后，并且治疗高风险的较小病灶将改善死亡率。因此，如果在较早阶段诊断出UM，监测可能会改善视力结局和提高生存率。未来需要前瞻性研究来证明这一假设。关于所需监测频率的数据很少。

皮肤肿瘤

恶性黑色素瘤的发病率取决于多种遗传和环境因素，包括皮肤类型和阳光照射。通过已明确建立的筛查策略，有一些遗传因素可能导致皮肤黑色素瘤。长期以来，皮肤科医生的全面皮肤检查已被证明可提高早期恶性黑色素瘤的诊断率。

虽然皮肤黑色素瘤和BIM与BAP1 GPV明确相关，但皮肤恶性肿瘤的确切风险尚不清楚。

Star等人提出了BAP1肿瘤监测指南，建议针对BAP1 GPV个体进行高风险黑色素瘤监测。有数据表明，在黑色素瘤风险增加的家族中（这可能与BAP1 GPV携带者有关），自我检查可以提高早期病变的诊断率。专家组一致认为，应对所有BAP1携带者进行年度皮肤科检测，但对自检频率未达成共识。

专家组认为，BAP1失活的黑素细胞痣/肿瘤转化为黑素瘤的风险较低，类似于不典型/发育不良痣（Clark痣）。因此，建议的临床治疗方法将类似于Clark痣。经皮肤科医生评估后临床怀疑为黑色素瘤的BAP1失活的黑素细胞痣/肿瘤应切除，预先切除所有BAP1失活的黑素细胞痣/肿瘤可能不可行，这种方法的益处尚不清楚。

间皮瘤

间皮瘤是一种罕见的肿瘤，欧洲标准发病率为1.7/10万男性和0.4/10万女性。该肿瘤与石棉接触有明显关联，与年龄也有明确关联，风险从50岁开始显著增加。间皮瘤的中位生存期为9-12个月。

据估计，BAP1 GPV携带者患间皮瘤的终生风险在15-25%。间皮瘤被认为是一种预后不良的侵袭性肿瘤，最典型的原因是石棉暴露。迄今为止，没有实施间皮瘤监测规划，即使是对那些已知因环境暴露而处于高风险的人。然而，有一些证据表明，与基于人群的病例相比，BAP1 GPV导致的间皮瘤可能与更好的生存率相关。鉴于患者生存期的改善，指南小组讨论了监测可能有用，因为这样可以更早干预。然而，目前尚无已发表的研究，并且监测模式（例如计算机断层扫描[CT]、磁共振成像[MRI]）和监测频率尚不明确。因此，间皮瘤的监测可能只适用于研究环境，包括允许前瞻性数据收集和筛查长期结局的研究。美国国家癌症研究所（NCI）已经开展了两项临床试验，前瞻性研究携带BAP1 GPV人群患间皮瘤和其他癌症的频率，这可能会解决其中的一些问题。

肾肿瘤

关于BAP1携带者肾脏监测的随机对照试验尚未开展。大多数研究已经确定了胚系系BAP1携带者患肾癌的频率，在许多研究中，肾癌的类型尚未得到组织病理学证实。已有文献报道BAP1携带者可发生多灶性和双侧RCC，平均发病年龄比散发性肾癌小10岁左右。

多项研究表明，在肾细胞癌中，BAP1的体系缺失与更具侵袭性的临床行为和更差的预后相关。

此外，对来自2例患者的6个肿瘤进行的一项小型研究表明，BAP1携带者的肿瘤生长速度加快。携带BAP1致病性变异的个体诊断肾癌的年龄较小，范围为32~80岁。

超声扫描成本低且容易获得。然而，虽然77%小于30mm的RCC通常为高回声并可被超声检测到，但仍有一部分未被检测到。等回声或低回声肿瘤的检测更具挑战性，虽然目前尚无关于BAP1肿瘤是否为高回声的数据，但MRI可作为首选的监测方式。这与遗传性平滑肌瘤病合并肾细胞癌（HLRCC）患者的建议一致，HLRCC患者有患侵袭性更高的肾肿瘤的风险。

专家共识建议，应每年对所有BAP1携带者进行肾脏影像学检查，影像学检查的首选方式是MRI。但在没有MRI的情况下，USS可以作为一种替代方案。结合文献报道的BAP1携带者肾癌发病年龄，达成的共识是从30岁开始监测。对于其他肿瘤，需要长期的数据收集来评估监测的长期益处。

参考文献：

Lalloo, Fiona et al. “Clinical practice guidelines for the diagnosis and surveillance of BAP1 tumour predisposition syndrome.” European journal of human genetics : EJHG, 10.1038/s41431-023-01448-z. 22 Aug. 2023, doi:10.1038/s41431-023-01448-z