抗肿瘤黑科技TIL疗法上市在即 克服PD-1耐药、多种实体瘤有效

2023年5月6日，Iovance Biotherapeutics宣布FDA已接受该公司的TIL细胞疗法Lifileucel（LN-144）用于晚期黑色素瘤患者的生物制品许可申请（BLA）。同时，FDA授予其优先审评资格，并将PDUFA日期设于2023年11月25日。近期，Iovance开发的第二代TIL疗法LN-145也取得了积极进展，在Iovance和FDA举行的B型3期前会议上，FDA提供了积极的监管反馈，表明IOV-LUN-202试验的设计“可能有助于”LN-145 TIL疗法的加速批准。该疗法适用于晚期（不可切除或转移性）非小细胞肺癌（无EGFR、ROS或ALK基因突变）患者。这些患者在已接受过至少一线FDA批准的靶向疗法、化疗或抗PD-1疗法后出现进展。

根据FDA的反馈，Iovance公司已完成了IOV-LUN-202试验的初步分析。在观察力23名接受LN-145治疗的NSCLC患者后，根据RECIST v1.1（n=6，1例完全缓解，5例部分缓解）观察到ORR为26.1%，疾病控制率为82.6%。研究仍处于早期阶段，因此尚未达到中位缓解持续时间 (DOR)。DOR范围从1.4+个月到9.7+个月不等。治疗中出现的不良事件与基础疾病以及非清髓性淋巴细胞清除和白介素-2的已知不良事件特征一致。

根据监管讨论，Iovance计划招募总共约120名患者参加IOV-LUN-202注册试验。预计注册将于2024年下半年完成。正如之前宣布的，Iovance还准备今年与FDA会面，讨论LN-145在一线晚期NSCLC患者中进行随机验证试验的事宜。这项针对一线晚期NSCLC的验证性试验预计将平稳进行，届时可能会获得治疗晚期抗PD-1治疗后NSCLC的批准。 

TIL疗法

TIL疗法（TILs）简而言之就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

TLI疗法治疗黑色素瘤

近日，TIL疗法Lifileucel（LN-144）已完成生物制品许可申请（BLA）的滚动式递交过程。有望成为全球首款TIL细胞疗法。适应症为PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。此次滚动上市申请基于II临床试验C-144-01的阳性结果。

C-144-01研究入组患者为既往接受过包括PD-1抗体在内≥1次全身治疗的不可切除或转移性黑色素瘤；如果患者BRAF V600突变阳性，则采用BRAF抑制剂±MEK抑制剂联合治疗。

该研究共分为4个队列：

队列1 患者接受非冷冻保存的TIL产品治疗；

队列2和队列4患者皆接受经冷冻保存的TIL治疗；

队列3为重复接受TIL治疗患者。

非冷冻保存的TIL产品（Gen1）是一种不通过冷冻保存的TIL疗法。Gen1产品通常用于TIL疗法开发的早期阶段，其中TIL在体外扩增后立即注入患者，因此不需要被冷冻。这与冷冻保存的TIL产品（Gen2）工艺有所不同，后者会被冷冻以备后续使用，以实现长期储存和运输。

研究结果显示，经过独立影像学委员会(IRC）评估，队列2的客观缓解率（ORR）为34.8%；队列4的ORR为28.7%；队列2+4的总ORR为31.4%。

FDA早在2021年4月就承认了TIL的潜力，授予TIL疗法 ITIL-168 “孤儿药”称号，用于治疗IIB～IV期黑色素瘤患者。AACR（美国癌症研究协会）大会上，Instil Bio公司公布了ITIL-168的回顾性研究数据：从2011年10月至2019年8月，共21位晚期黑色素瘤患者入组了临床试验，接受TILs细胞治疗，结果显示：总体客观反应率（ORR）67%。其中完全缓解率（CR）19%；部分缓解率（PR）48%；疾病控制率（DCR）高达86％！

在ESMO大会上，TIL疗法首个Ⅲ期试验数据公布。在M14TIL Ⅲ期试验中，将168例不可切除的IIIC-IV期黑色素瘤患者随机分配到CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的免疫治疗或TIL治疗。大多数患者先前的抗PD-1治疗失败。结果显示，接受TIL治疗的患者中位无进展生存期显著延长，为7.2个月，而接受伊匹木单抗的患者为3.1个月; 对TIL的总体反应率为49%，而伊匹木单抗为21%; 中位总生存期为25.8个月vs 18.9个月。这种全新的个体化细胞免疫治疗策略显著提高了晚期黑色素瘤患者的无进展生存期。

TLI疗法治疗宫颈癌

LN-145于2019年5月，被FDA授予突破性疗法。是基于ASCO会议上报道的一项II期C-145-04研究，该研究是一项正在进行的，开放标签，多中心的临床试验，用来评估LN-145 TIL治疗晚期宫颈癌患者的安全性和有效性。截至2019年2月4日，该研究纳入了27例宫颈癌患者，这些患者至少接受过一次化疗治疗，平均之前接受过2.6种治疗。这些患者接受了第2代的LN-145输注，输注的平均TIL细胞为28x109。患者在输注前接受一周的环磷酰胺，氟达拉滨进行预处理，清除淋巴细胞，然后接种最多6剂IL-2（600,000 IU / kg）。主要终点是客观反应率ORR; 次要终点包括DOR，DCR和安全性。

 经过3.5个月的中位随访，发现ORR为44%，疾病控制率DCR为89%。1例患者达到完全缓解，9例达到部分缓解，2例达到未确认的部分缓解。不良事件可耐受，主要就是淋巴细胞清除和IL-2方案带来的副作用一致。

肿瘤浸润淋巴细胞疗法治疗实体瘤的潜力不断被发掘，在多个常见实体瘤领域都有相关治疗案例被报导。

TIL治疗晚期结直肠癌

2016年顶级医学杂志《新英格兰杂志》上报导的一款新型免疫疗法震惊整个肿瘤界，因为这款疗法令致命的晚期KRAS突变的结直肠癌患者肺部7个转移病灶全部消退。

一名患有转移性结直肠癌的 50 岁女性，在接受放疗与化疗之后癌症还是不断复发，并且癌细胞由结肠转移到肺部，长出了7个肿瘤。在走投无路的情况下，患者参与到了美国国立癌症研究所的一项TIL临床试验中，并发现肿瘤组织中存在大量KRAS G12D突变。该患者接受了单次输注肿瘤浸润淋巴细胞，其中约75% CD8+ T细胞对突变型 KRAS G12D 有反应，并且对患者的其他突变没有可检测到的反应性。

在细胞治疗40天后进行的第一次随访中，7个转移性肺部病灶均已消退，并获得9个月的部分缓解（根据实体瘤的反应评估标准）。最后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，患者体内已经检测不到任何癌细胞了。

TIL治疗晚期乳腺癌

2018年6月4日，顶尖期刊《Nature Medicine》就曾发表过一篇关于“TIL免疫疗法首次成功应用于晚期乳腺癌并重获新生”的研究论文。

一位49岁女性患有雌激素受体阳性和HER2阴性转移性乳腺癌，对多线化疗无效，接受了4种突变蛋白（SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB）的TILs治疗；在细胞转移后6周，目标肿瘤负荷降低51%；在治疗22个月后，患者的肿瘤完全消失，且4年后仍未出现进展或复发。

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