【医药.invest】《“冷门”肾病领域，巨头认定的下一座金矿在哪里？》

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脱发（AGA）、肥胖（Obesity）……，创新药玩家在非肿瘤领域不断上演“竞相追逐”的戏码。相比其它细分赛道，原发性免疫球蛋白肾病（IgA肾病）好似被树叶遮挡的高挂果实，领域投融资/并购交易活跃度相对较低，药物研发的进展也相对缓慢……

此前，诺华宣布将以35亿美元总金额收购Chinook Therapeutics，以获得两款处于临床后期的IgA肾病药物。这笔金额不菲的收购将业界的目光再次聚焦到这个“新药研发的隐秘角落”，点燃市场情绪。

近日，Travere Therapeutics宣布，双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂Filspari（Sparsentan）“头对头”厄贝沙坦治疗IgA肾病的III期研究并未达到次要终点，IgA肾病领域的未来究竟在何方……

西边不亮东边亮

作为一种渐进式的肾脏自身免疫疾病，免疫球蛋白a肾病（IgA肾病）的发病机制尚未明确，生化检测时，以免疫球蛋白A（IgA）为主的免疫复合物在肾小球沉积为主要特征。

免疫复合物：细菌等（抗原）被机体免疫细胞（抗体）吞噬后形成的结合体，又称抗原——抗体复合物。

体内过度生成的低糖基化IgA1分子（致病性IgA1分子）被肾脏视为异物，触发免疫反应，造成肾脏的损伤与功能丧失。IgA肾病是导致慢性肾脏病（CKD）和终末期肾脏病（ESRD）的重要原因，尽管接受治疗，15% ~ 40%的患者在诊断后10年内发展为ESRD。

6月，诺华披露，以最高35亿美元的交易总额，收购专注于肾病精准药物领域的Chinook Therapeutics；上周四，Travere Therapeutics表示，Filspari三期研究未达到次要终点。

竞争对手带来的利好，使得手握Nefecon（耐赋康）的云顶新耀和Calliditas Therapeutics双双股价上涨；然而，原研机构Calliditas并未像云顶新耀那般，在6月迎来暴涨，当天甚至下跌0.53%。

而市场估值方面，云顶新耀约为Calliditas的1.8倍（5.52亿美元 vs 72.37亿元）。

图. 产品管线（Calliditas Therapeutics VS 云顶新耀）

虽然云顶新耀的管线相对丰富，Calliditas仅有NOX抑制剂Setanaxib处于III期阶段。但是前者的mRNA产品处于临床前阶段，综合其它管线的竞争情况，毫无疑问Nefecon是支撑二者市值的关键产品。

国内引进方与海外被引进方的估值倒挂，Novartis布局肾病管线LNP023胶囊（补体B因子抑制剂），仍旧“进货”口服内皮素A受体拮抗剂（ETA）、皮下注射APRIL单抗，均是原于投资者对于各地区的IgA肾病市场规模的预判。

云顶新耀“赢麻了”？

慢性肾病（CKD）：各种原因引起的肾脏结构和功能障碍（肾脏损害病史＞3个月），CKD的病程大多长达10 ~ 20年，如果不进行治疗干预，会进展为终末期肾病（ESKD），而ESKD患者的死亡率是普通人的10-100倍。

来自中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）的最新数据显示，肾小球肾炎仍是我国导致ESRD而接受肾脏替代治疗的首位病因。全球范围内，所有病理类型中，免疫球蛋白a肾病（IgA肾病）是最为常见的原发性肾小球肾炎类型，占比为20 ~ 50%。

RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、ACEi：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素II受体阻滞剂；SGLT2i：钠-葡萄糖共转运体 2 抑制剂；eGFR：估算肾小球滤过率

图. IgA诊疗路径

大规模IgAN队列流行病学研究显示，未被控制高血压和蛋白尿是IgAN进展的独立危险因素，因而ARB/ACEi是支持治疗治疗层面的重要药物。此外，最新版KDIGO指南推荐新治疗策略——羟氯喹，由于ARB/ACEi存在致畸风险，处于妊娠期的中国患者更加适合应用羟氯喹降低蛋白尿。

基于IgA肾病的发病机制，免疫抑制剂是治疗高危进展型IgA肾病的重要手段。

然而，传统糖皮质激素作为免疫抑制剂，副作用较多，比如肥胖、感染、糖尿病、胃溃疡、高血压和毛发增生等。

“老药新用”Nefecon（耐赋康）是一款布地奈德的定点迟释胶囊，采用的TARGIT技术，能够使糖皮质激素仅在到达回肠时才释放，进而干预发病机制上游阶段。

“肠道粘膜免疫失调”扮演着重要角色，肠道粘膜源性IgA是致病性IgA（触发炎症反应）的主要来源。Nefecon的“有的放矢”也通过临床试验得到证实。

这项全球范围内开展的多中心III期研究中，原发性IgA肾病患者，支持治疗方案的基础上联合口服Nefecon或者安慰剂。

这项研究由A、B两部分组成：A部分包括9个月治疗期和3个月停药随访期，以UPCR（尿蛋白肌酐比值）为主要终点。9个月时，Nefecon治疗组较安慰剂组，UPCR显著降低27%（P=0.0003），停药3个月后的UPCR继续降低达48%（P<0.0001）；

B部分以整个2年随访期间eGFR（肾小球滤过率）的变化为主要终点。研究结束时，相较于基线水平，Nefecon治疗组和安慰剂组eGFR分别下降6.11 ml/（min·1.73 m2）、12.00 ml/（min·1.73 m2），A部分的Nefecon治疗能够延缓50%肾功能衰退。

图. （左）Nefecon三期数据；（右）三种eGFR斜率计算方法

值得注意的是，两年eGFR总斜率（total eGFR slope）的组间差异为每年2.95 mL/min/ 1.73m2 (p<0.0001)。如图右，总斜率体现药物长期肾脏保护作用（未被短期的急性效应掩盖）。

相比之下，同样获得FDA加速批准的Sparsentan（Travere/CSL Vifor）作为非免疫抑制疗法，eGFR慢性斜率取得统计学意义差异，而eGFR总斜率并无统计学意义差异。

Hiddo Lambers Heerspink教授及其团队开展的GFR斜率相关Meta分析显示，3年的总体斜率与传统临床硬终点之间有非常强的相关性，而慢性期斜率呈现中度相关性。

终末期肾脏病（ESRD）、肾小球滤过率（GFR）≤15ml/min/1.73m2等传统试验终点需要漫长的随访时间，而随着监管策略改变，Nefecon凭借A部分的临床数据，成为美国首个基于替代终点UPCR且唯一对因治疗IgA肾病的药物。

2022年，Calliditas全年销售额仅为4100万美元，对于2023年的业绩，公司也并未显得成竹在胸。这样的市场表现不难理解，IgA肾病的患病率在不同种族/群体之间差异很大；官方披露，美国患者人数不足10万。

但是在国内，根据云顶新耀官方数据，中国约有四五百万IgA患者。即使目前并非所有患者都属于Nefecon的适用人群（疾病快速进展、UPCR），Nefecon给云顶新耀带来的想象空间要大得多。

“FIC”的多重困境

首先，尽管慢性肾病领域相对冷门，但是Nefecon并非没有对手。眼光独到的掘金者，比如重金押注的诺华和眼疾手快的信瑞诺医药。

针对肾损伤的支持疗法，包括列净类SGLT2i抑制剂、内皮素受体A拮抗剂（ETA-R）。比如信瑞诺医药/诺华看重的Atrasentan，通过降低球囊内压力、提高肾小球滤过大分子的通透性，减少IgAN患者的尿蛋白。

围绕“四重打击学说”（主流发病机制）的免疫抑制疗法，包括：①针对上游致病性IgA：改良型激素（Nefecon）、增殖诱导配体（APRIL）阻断剂（泰它西普、VIS649）；②补体系统药物

II期临床中，标准治疗（优化剂量的RASi）加用Atrasentan（信瑞诺医药/诺华），治疗12周后，IgAN患者的UPCR降低48.3%，而24周后患者蛋白尿平均减少>58%。

与Filspari相比，Atrasentan不含磺胺类衍生物，很大程度上消除长期用药可能产生的肝毒性。同时，Atrasentan与非选择性ETA/ETB受体拮抗剂相比减少水钠潴留的风险。

免疫复合物（第四重打击）在肾脏沉积，免疫系统的终极追兵——补体，将其视为“敌人”，从而“误伤”肾脏。补体系统的激活途径复杂，IgA肾病患者的肾组织内，各类补体成分的沉积阳性率差异较大，其中MASP-2达到58%。

康诺亚生物研发的CM338是靶向MASP-2的人源化高效拮抗性抗体，临床前研究显示，相比于进度最快的Narsoplimab（Omeros），具备与MASP-2的更高亲和力，抑制凝集素通路激活的功效超过Narsoplimab类似物50倍，今年3月已启动II期临床研究。

不过眼下，云顶新耀更需要思考的是，如何顺利实现后续商业化。

目前Nefecon在海南先行区价格为2.36万元/盒。即使参加《保肾赋康援助项目》，1个疗程（9个月）的总药费达到16.44万元。

Nefecon作用于上游机制，但是只能缓解IgA肾病疾病进展，并不能彻底治愈疾病，目前的疗效数据也是基于替代终点。

当下国内IgA肾病的基础用药仍然以血管紧张素受体阻断剂（ARB）等经典药物为主，问世多年的老药价格都不算太贵。比如替米沙坦，入选集采目录后，以每天80mg的最大日剂量来计算，每月用药费用不超过50元。

尽管IgA肾病（IgAN）好发于35岁以下的人群，这部分正值壮年的患者对于创新疗法接受度更高且具备较为积极的支付意愿。

但是，家庭生活的重担之下，国内有多少患者有能力为同样需要长期使用的Nefecon买单，还是一个未知数。

参考文献：

1. Beck LH Jr, Ayoub I, Caster D, et al. KDOQI US Commentary on the 2021 KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Am J Kidney Dis. 2023 Jun 9:S0272-6386(23)00591-7.

2. Diabetes Care. 2022 Dec 1; 45(12): 3075-3090. DOI: 10.2337/dci22-0027.

3. Laurence H Beck Jr, et al. Am J Kidney Dis. 2023 Aug;82(2):121-175.

4. https://www.calliditas.se/en/our-science/#pipeline

5. https://www.everestmedicines.com/product-science/pipeline-and-major-products/  

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