好发于中青年的TFE3重排型肾癌，您务必关注的几个问题！

据统计，我国每年新发肾癌80000余例，其中TFE3重排型肾细胞癌（TFE3-rearranged renal cell carcinomas，TFE3 rRCC）占比1.6%-5.0%。尽管总体发病率低，但TFE3 rRCC可发生于任何年龄段，尤其在45岁以下肾癌中的占比高达15%，是危害中青年患者的重要肾癌类型。为方便更好地理解TFE3重排的肿瘤，我们整理了8个关键问题，为您解读：

1.什么是TFE3重排型肾细胞癌？

2.TFE3重排型肾细胞癌有哪些融合亚型和病理特征？

3.TFE3重排检测有哪些检测方法？

4.不同TFE3融合亚型肾癌患者的预后有什么差异？

5.TFE3融合型肾癌患者有什么治疗方案？

6.除了TFE3重排型之外，还有哪些分子诊断的肾细胞癌？

7.如何关注鉴别TFE3重排的肾癌患者？

8.TFE3重排在肉瘤分子亚型上有什么指导？

1.什么是TFE3重排型肾细胞癌？

TFE3重排型肾细胞癌（TFE3-rearranged renal cell carcinomas，TFE3 rRCC）是一类少见的肾癌亚型，1986年被首次报道，由于患者X染色体上一区一带二亚带TFE3基因发生易位并形成融合基因，又被称为Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌（Xp11.2 translocation renal cell carcinoma，Xp11.2 tRCC）。2004年WHO肾肿瘤分类中将其正式列为一种独立的肾癌亚型。由于TFE3基因属于小眼畸形转录因子家族（MiTF），2016年Xp11.2 tRCC被归类为MiTF易位型肾癌[1]。2022年第五版WHO肾脏肿瘤分类将Xp11.2 tRCC重新命名为TFE3 rRCC，并将其归为基于分子技术诊断的肾细胞癌[2]。

其实，TFE3 rRCC命名的变化也是对该疾病的认识不断深化和完善的过程，但不论名称如何变化，都包含TFE3易位和TFE3融合基因形成的本质内容。   

图1. TFE3重排型肾细胞癌在WHO分类中的演变

2.TFE3重排型肾细胞癌有哪些融合亚型和病理特征？

TFE3重排的肾细胞癌临床表现与普通类型肾细胞癌无明显差别，主要表现为肉眼血尿、腰痛、腹部肿块、体重减轻。分子水平上，通过FISH检测会显示原癌基因TFE3断裂与其他基因发生融合。TFE3基因融合类型非常复杂，已经发现的融合伴侣基因包括：ASPSCR1（ASPL），PRCC，CLTC，SFPQ（PSF），KAT6A，FUBP1，EWSR1，GRIPAP1，RBMX，DVL2，RBM10，NONO（P54NRB），MED15，NEAT1，VCP等数十个基因。另外，还有多种少见的未知融合，包括t（X；19）（p11.2；q13.1）t（X；3）（p11.2；q23）产生的融合[3]。

各种融合类型产生的融合蛋白在细胞核内保留了TFE3的DNA功能域，发挥转录因子的作用，可以激活多个下游靶点的表达，包括那些通常由MiTF激活的靶点。虽然TFE3不同融合亚型的致癌机制是一样的，几乎所有的都表现为免疫组化TFE3、CD10、PAX8蛋白表达，但与不同伴侣基因融合的肾癌在形态学和病理学上有一定的区别[4]。

图2. TFE3重排肾癌常见融合类型[5]

图3. TFE3融合不同伴侣基因的肾癌形态学和病理学特征

3.TFE3重排检测有哪些检测方法？

《肾癌基因检测中国专家共识（2021版）》指出，在临床治疗中，推荐对组织学难以确认的肾癌病理类型进行基因检测以明确诊断，比如推荐Xp11.2易位/TFE3基因融合肾细胞癌的组织学表型缺乏典型特征，需要进行荧光原位杂交（FISH）或TFE3融合基因检测以明确诊断[6]。

针对TFE3重排的检测，早期有研究表明，采用免疫组化检测TFE3在细胞核的过表达评估TFE3重排，其敏感和特异性高达 97.5% 和 99.6% 。但后续研究表明，有些无TFE3基因重排的病例中也会有TFE3蛋白弱阳性或局灶阳性，所以TFE3免疫组化的敏感性实际没这么高，可以作为初筛的必要手段[7]。

目前，FISH检测因结果客观，准确，是TFE3重排检测的金标准，也是TFE3重排检测中性价比最高的方案。这里值得说明的是，RBM10，GRIPAP1，RBMX和NONO基因与TFE3位于同一条染色体内，所以常规的FISH方法学探针也会出现少量假阴性的结果[8]。

另外，NGS多基因检测技术能够一次性检测多个基因的变异，实现多个基因变异情况及多种治疗方案的评估，尤其是RNA-NGS检测更加拓宽了融合检测的全面性，看起来是一个不错的选择，但基于成本考虑，往往需要临床综合评估可行性。

因此，有研究建议，免疫组化考虑TFE3重排的患者，可首选TFE3的FISH检测；其他进一步检测如二代测序等，可用于年轻患者、但TFE3的FISH检测为阴性情况下[7]。

图4.研究建议TFE3重排的患者的检测路径[7]

4.不同TFE3融合亚型肾癌患者的预后有什么差异？

TFE3重排RCC的临床表现具有高度异质性，从惰性到快速侵袭性不等，整体预后较乳头状RCC差。中山大学孙逸仙纪念医院的一项研究确认了这个结论[9]，研究纳入37例TFE3阳性和48例阴性肾癌患者，比较性分析发现FISH检出TFE3重排和IHC检出TFE3蛋白阳性表达[3(+)]的肾癌患者与预后不良有关，表现为肿瘤负荷较大，转移潜力较高，TFE3阳性患者的OS和PFS较阴性患者显著缩短。因此建议对TFE3阳性的RCC患者进行更积极的治疗和密切的随访。

而且，不同类型的TFE3基因融合RCC预后不同，RBM10-TFE3和MED15-TFE3融合亚型的肾细胞癌患者预后相对较好，ASPSCR1-TFE3融合相关性肾细胞癌患者更倾向于发生转移，预后最差，生存期最短。研究表明，相比非ASPSCR1-TFE3融合亚型，发生ASPSCR1-TFE3融合的患者，中位OS：58.5个月vs.未达到，P=0.011[5]。所以在确认了TFE3融合的肾癌患者，根据融合伴侣基因评估患者预后也值得关注。

图5. TFE3阳性患者的OS和PFS较阴性患者显著缩短

图6. TFE3不同融合伴侣患者的生存差异

5.TFE3融合型肾癌患者有什么治疗方案？

迄今为止，国内外指南尚未针对TFE3融合的肾癌进行治疗推荐。现有治疗中，手术为首选治疗，无法手术或术后复发患者，主要参考肾细胞癌常规治疗方案，包括VEGF靶向治疗、免疫治疗和mTOR抑制剂等，但多为临床试验过程。

SUN等鉴定了63例TFE3融合基因肾癌的免疫景观[10]，发现大多数患者具有低PD-L1表达和低CD8+T细胞浸润的特征，而MED15-TFE3融合亚型的PD-L1阳性率高，提示免疫治疗有效性的同时，也说明融合亚型可能会影响TFE3融合基因肾癌中PD-L1的表达。而预后较差的ASPL-TFE3融合亚型血管密度高，提示患者可能受益于基于抗血管生成的治疗[5]。

复旦大学附属儿童医院儿科外科为一位6岁的儿童确诊为恶性肾细胞癌伴腹膜后转移，根据术后免疫组化和荧光原位杂交结果进一步确诊为TFE3重排型肾细胞癌。患儿术后状况良好，辅以口服舒尼替尼靶向治疗（疗程4周，根据患者的安全性和耐受性停药2周，间歇治疗）。在后续18个月的随访中，患儿生理指标正常，没有复发和转移迹象。证明多靶点抑制剂舒尼替尼可能是TFE3重排肾癌患者的有效治疗方案[11]。

2022年一篇回顾性研究对转移性TFE3重排型肾癌采用靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂治疗疗效进行了汇总，表明舒尼替尼、索拉非尼、卡博替尼在内的多种多靶点抑制剂均展现出一定的疗效[12]。

另有研究通过对来自不同数据集的22名患者（包含12例ICI治疗和10例舒尼替尼等TKI治疗）的回顾性分析，免疫治疗TFE3重排RCC显示出较高的客观缓解率（ICI组25.0% vs TKI组0%；p=0.22）和更长的总生存期（ICI组62.4个月vs.TKI组10.3个月；p=0.267）。证实了TFE3重排的肾癌患者可能从免疫治疗中获得比抗血管生成靶向治疗更好的疗效[13]。

图7. TFE3融合患者对免疫治疗方案的反应类型和反应时间

图8. 回顾性研究对转移性TFE3重排型肾癌靶向治疗汇总

6.除了TFE3重排型之外，还有哪些分子诊断的肾细胞癌？

目前，分子检测越来越多地用于鉴定肾肿瘤的分子改变，除了基于形态学的肾肿瘤分类外，第五版WHO肾脏肿瘤分类中增加了分子定义的肾细胞癌，包括：TFE3重排RCC、ALK重排RCC、TFEB重排和TFEB扩增RCC、FH缺陷RCC、SDH缺陷RCC、ELOC（原TCEB1）突变RCC、SMARCB1（INI1）缺陷RCC。这些特殊类型的肾癌均可以通过FISH和基因组测序来完成分型。

TFEB基因存在众多融合基因伴侣，但MALAT1-TFEB基因融合是最常见的亚型。相较于TFE3重排型肾癌，TFEB重排患者年龄偏大，预后较好，而TFEB扩增的患者具有更加侵袭性、易转移的临床特征，晚期患者5年生存率仅48%。文献指出，需要FISH等方法学来鉴别TFEB重排与TFEB扩增的肾细胞癌[14]。

FH缺陷型肾细胞癌基本的诊断标准是证实FH的胚系／体系突变或免疫组化证实FH蛋白表达缺失。FH缺陷型肾细胞癌通常具有侵袭性，有些病例尽管肿瘤细胞具有明显的异型性，但预后较好。目前FH型肾癌已有专家共识参考（延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌临床诊治共识-附下载）。

ELOC突变型肾细胞癌定义是指ELOC（TCEB1）基因发生突变的肾细胞癌。据统计，90%的患者发生于男性。大多数ELOC突变的肾细胞癌预后较好，其具有惰性的生物学行为。

SMARCB1（INI1）缺陷型肾髓质癌具有高度侵袭性，其预后较差，超过90%的患者在诊断时出现淋巴结或其他部位（最常见的是肺和肝脏）转移。

图9.分子定义的肾细胞癌基因和相关临床特征[15]

7.如何关注鉴别TFE3重排的肾癌患者？

TFE3重排肾细胞癌是一种罕见类型的肾肿瘤，与普通类型肾细胞癌相比，该类型肿瘤具有独特的临床病理学特征和遗传学特点。TFE3重排肾细胞癌的诊断需要结合临床病史、病理组织学特点、免疫组化和分子生物学检测等。有研究提出[16]，在临床工作中，如果是年轻的肾癌患者，肿瘤组织伴有钙化，镜下排列呈腺泡状，实性巢状，乳头状等多种结构，细胞核级别高，胞浆透亮，伴有砂粒体形成，免疫组化显示TFE3弥漫强阳性表达，需要考虑TFE3重排肾细胞癌的可能。为了明确诊断，需要进行FISH检测TFE3基因断裂情况。如能检测到TFE3基因断裂，可以诊断TFE3重排肾细胞癌。如有条件必要时结合其他NGS等检测技术综合评估。可以进一步行基因测序，对TFE3基因融合亚型进一步分类，有利于指导临床治疗和预测预后。

图10.不同癌种的TFE3基因融合与免疫组化特征

8.TFE3重排在肉瘤分子亚型上有什么指导？

除了肾癌之外，CSCO软组织肉瘤诊疗指南也提出，TFE3融合基因相关肿瘤还包括TFE3重排血管周围上皮样细胞肿瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）、腺泡状软组织肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）等肉瘤亚型。

图11.CSCO指南指导PEComa和ASPS的分子检测

腺泡状软组织肉瘤（ASPS），约占软组织肉瘤患者的0.4%，存在t（X；17）（p11.2；q25）易位导致ASPSCR1-TFE3基因融合，表达TFE3蛋白。通过FISH等技术检测TFE3基因异常断裂作为可靠的诊断方法。ASPS生长比较缓慢，局限性肿瘤切除后很少复发，但易发生早期转移，甚至先于原发病灶出现，肿瘤转移以血行转移为主，最常见的是肺转移，其次是脑、骨和肝脏转移等，而区域淋巴结转移少见。早期发现进行根治性手术是治疗的关键，术后标本脉管内瘤栓的评价是判断预后的重要证据[17]。CSCO指南指出，ASPS对化疗极不敏感，晚期不可切除的ASPS患者一线靶向治疗I级推荐安罗替尼，III级推荐培唑帕尼和舒尼替尼。

图12.CSCO指南指导ASPS的靶向治疗

TFE3重排PEComa，细胞一般呈腺泡状、巢状或实性构型，胞质透明或透明至嗜酸性；以中青年最为常见，发病分布几乎遍及全身，女性多于男性（5:1）。基于分子改变，PEComa可分为TSC1/TSC2基因突变型、TFE3基因重排型及其他亚型[18]。研究指出，TFE3基因易位（最常见：SFPQ-TFE3；DVL2-TFE3, NONO-TFE3）仅发生于部分病例，且一般不会发生TSC1/TSC2基因突变（两者在PEComa中是相互排斥的分子事件）。因此，TFE3重排的PEComa患者可能对mTOR抑制剂无反应[19]。北京协和医院肿瘤科有报道[20]，一位31岁女性被诊断为TFE3重排的胃肠道恶性PEComa伴肝转移，患者手术切除后接受抗vEGFR-TKI阿帕替尼治疗肝转移。治疗期间肿瘤保持稳定，且无进展生存期（PFS）长达7个月。提示靶向VEGF/VEGFR信号通路可能是治疗TFE3重排恶性PEComa的治疗方案。另外，CSCO指南指出，PEComa对化疗中度敏感，晚期不可切除的PEComa患者一线靶向治疗III级推荐依维莫司、替西罗莫司和西罗莫司的治疗方案。关于PEComa，进一步可关注：血管周上皮样细胞肿瘤的全身治疗和预后标志物

图13.CSCO指南指导PEComa的靶向治疗

近几年，随着肿瘤分子学的不断突破，TFE3重排的恶性肿瘤也陆续出现了最新的研究结果，我司在提供指南金标准FISH检测方法学，精准检测TFE3重排，辅助临床诊断的同时，也紧跟临床研究前沿，积极科普TFE3重排及相关肿瘤的诊治。

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