BRCA2胚系突变卵巢癌肉瘤获益铂类化疗和PARP抑制剂！

本文报告1例罕见的侵袭性卵巢癌肉瘤患者伴致病性BRCA2胚系变异。一名有乳腺癌病史的患者患炎症性卵巢肿瘤，并伴有累及阑尾的癌性腹膜炎，伴恶病质。患者接受了3个周期的每周紫杉醇联合卡铂化疗，之后因败血症进行急诊手术。患者接受了双侧输卵管卵巢切除术、全子宫切除术、阑尾切除术和小肠粘连松解术。组织学上，肿瘤由癌和肉瘤成分混合组成，并累及阑尾，导致穿孔和脓肿形成。最终诊断为卵巢癌肉瘤，伴有致病性BRCA2胚系变异，c.658_659del（p.Val220fs）。患者接受辅助化疗后完全缓解。化疗和手术的联合治疗可能对一般情况较差，携带致病性BRCA2胚系变异的卵巢癌肉瘤患者有益。本文是首例携带致病性BRCA2胚系变异的卵巢癌肉瘤患者，对化疗反应良好的报告。

背 景

卵巢癌肉瘤（OCS），又称恶性苗勒管混合瘤，是一种极其罕见的侵袭性强的女性生殖道肿瘤。由于这种肿瘤的起源和不良预后尚不清楚，故促使人们研究有效的治疗方法。

大多数遗传性乳腺癌与BRCA1/BRCA2致病性变异有关，这些突变的存在可以预测以铂为基础的抗肿瘤药物的治疗效果以及是否能获得良好的预后。由于其罕见性，在现有文献中只有少数关于OCS伴BRCA1/BRCA2胚系致病变异（GPV）的报道。本文报道1例侵袭性卵巢肿瘤患者病例，伴有阑尾穿孔，导致脓肿形成和菌血症。据知，这是首例报道携带BRCA2 GPV的OCS患者对化疗反应良好的报告。

病 例

患者女，57岁，因发热、腰痛到医院就诊。患者有乳腺癌病史，16年前因左侧乳腺癌接受了单侧乳房切除术和腋窝淋巴结清扫术，被诊断为临床分期T2aN0M0。患者还接受过促性腺激素释放激素拮抗剂治疗，之后进行了5年的他莫昔芬治疗。术后16年未见肿瘤复发。患者的增强计算机断层扫描（cCT）和盆腔磁共振成像（MRI）检查结果显示双侧卵巢肿瘤，具有恶性肿瘤的影像学特征，并伴有腹膜癌，但无淋巴结肿大（图1a，b）。阑尾累及卵巢肿瘤，并形成黏液囊肿。患者被转诊至日本武藏野医院进一步治疗，但一般情况较差（美国东部肿瘤协作组[ECOG]体能状态：3）。身体评估显示患者出现厌食、体重减轻、恶病质伴高热，以及炎症标志物升高（白细胞14800/μL；中性粒细胞13764/μL；C反应蛋白33.8 mg/dL；肿瘤标志物癌抗原125（CA125）900 U/mL）。

图1 盆腔磁共振成像（MRI）

化疗前宫颈及子宫内膜巴氏涂片细胞学检查及子宫内膜活检均未见肿瘤性病变。考虑到患者的一般情况不佳，认为原发性肿瘤减灭术有创且有风险，因此对右侧卵巢肿瘤进行了活检。活检标本的显微镜检查结果显示癌成分中有高度不典型的细胞，显示管状、乳头状和实性生长模式（图2a）。此外，免疫组化检查显示肿瘤局部雌激素受体阳性，WT-1弥漫阳性，并显示p53缺失（突变）（图2b）。组织病理学检查结果显示为高级别浆液性癌，患者被诊断为卵巢癌，ⅢC期。给予静脉补液、头孢美唑钠抗生素、输血、非甾体抗炎药及对乙酰氨基酚作为支持性治疗。

图2 化疗前右侧卵巢活检标本的组织病理学检查结果。

由于ECOG体能状态评分为3分，患者开始在持续监测下每周使用紫杉醇和卡铂（TC）治疗。经过3个周期的每周TC治疗（1个周期为3周TC治疗）后，患者腹水和水肿完全消失，体重减轻5kg。CA125水平明显下降，为77.8 U/mL。 然而，患者再次发热，并且实验室检查感染结果呈阳性，包括存在革兰氏阴性杆菌败血症。盆腔MRI和cCT显示卵巢肿瘤扩大，实性成分减少（图1c）。此外，影像学显示右侧卵巢肿瘤的坏死组织增多，空气密度增加，阑尾根部壁增厚。怀疑卵巢肿瘤脓肿合并阑尾炎，患者接受了急诊手术，以清除炎症源。

麻醉诱导后，患者行输尿管支架置入术。剖腹探查发现腹腔脏器（包括小肠、卵巢肿瘤、子宫、结肠）整体粘连，右侧卵巢脓肿与回盲部及小肠粘连。观察到肠膜及大网膜转移。对卵巢肿瘤进行小肠粘连松解术，并完全切除卵巢肿瘤及阑尾；不需要切除回盲部或小肠。因此，对患者进行全子宫切除、双侧输卵管、卵巢和阑尾切除术。许多较小的转移灶仍然存在，残瘤肿瘤的测量值<1 cm。

肉眼检查时，右侧卵巢肿瘤大小为110×85 mm，切面为黄色至黄褐色，并伴有融合性坏死和出血（图S1A）。阑尾和左侧附件肿块融合，并累及右侧卵巢肿瘤。肿瘤切面表明，累及右侧卵巢肿瘤的阑尾导致了穿孔和脓肿形成（图S1B）。

图S1A 肿瘤的肉眼检查。

图S1B 肿瘤的肉眼检查。

组织学上，切除的卵巢肿瘤标本由癌和肉瘤成分混合组成（图3）。切除标本中的癌成分减少并恶化（图3a）。肉瘤成分由非典型的梭形细胞和星状细胞组成，呈弥漫性排列，显示部分软骨基质，被归类为异源细胞（图3b）。两种成分均显示中度至重度细胞学异型性。卵巢肿瘤累及阑尾，导致穿孔和脓肿形成（图3c）。大量的肿瘤坏死和纤维化显示出对铂类化疗药物的敏感性。此外，在彻底取样后，子宫切除标本的子宫内膜中未发现恶性细胞。在使用切片和输卵管伞端全面检查（即SEE-FIM方案）中，右侧输卵管未显示浆液性输卵管上皮内癌或其他肿瘤性病变。然而，由于左侧输卵管完全被炎症的右侧卵巢肿瘤所累及，即使经过彻底的检查，也无法识别输卵管结构。

图3 右侧卵巢肿瘤的组织病理学发现。

由于Myriad Genetics无法分析患者的基因组不稳定性评分，同源重组修复缺陷（HRD）的状态尚不确定，但其显示肿瘤携带BRCA2 c.658_659del （p.Val220llefs*4）变异。之后的基因检测显示患者BRCA2 c.658_659del （p.Val220llefs）GPV呈阳性。有趣的是，患者对6个周期的每3周一次TC辅助化疗反应积极。随后，根据治疗HRD阳性卵巢癌的PAOLA-1 Ⅲ期试验的建议，患者接受了贝伐珠单抗和PARP抑制剂作为一线维持治疗。患者达到完全缓解。在诊断为卵巢癌2年后，撰写本文时，患者已无癌症。

讨 论

肿瘤发病率的差异取决于BRCA2 GPV的类型。BRCA2 c.658_659delGT；p.Val220fs变异（rs80359604），也称为886delGT，在数例遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征患者中被报道。

BRCA1/BRCA2 GPVs预计可在对含铂类抗肿瘤药物敏感的卵巢癌患者中被发现。这些患者的预后也优于无BRCA1/BRCA2 GPV的患者。

虽然OCS的发生率较低，但通常处于晚期，且被诊断为OCS的患者ECOG体能状态较上皮性卵巢癌患者差。分子研究表明，OCS肿瘤可能起源于上皮细胞，而肉瘤成分可能来源于癌成分，因为这两种成分具有共同的基因变异并且是单克隆的。大多数关于妇科肿瘤中癌肉瘤遗传起源的数据来自于对子宫癌肉瘤标本的研究。

尽管OCS与高级别浆液性癌相比预后较差，但OCS的癌性成分决定了肿瘤行为。因此，OCS在很大程度上被排除在卵巢癌临床试验的登记之外，对OCS患者化疗的反应仍知之甚少。文献中仅报道了少数伴BRCA1/BRCA2 GPV的OCS病例。此外，携带BRCA1/2变异的OCS患者，其化疗效果和临床病程尚未见报道。

本文报告了1例在初诊时被诊断为侵袭性OCS患者。由于ECOG体能状态较差，故选择使用每周TC治疗。最近的一项随机III期试验显示，与紫杉醇和异环磷酰胺组相比，TC组OCS患者的总生存期（30个月vs.25个月）和无进展生存期（15个月vs.10个月）更长，毒性较低。然而，这些差异无统计学意义，重申使用TC作为OCS的标准化疗方案。在本文病例中，如果不进行TC新辅助化疗而进行手术，围手术期的管理将具有挑战性。幸运的是，该患者在急诊手术前接受了新辅助化疗，虽然腹膜癌病变导致粘连较强，但仍可以在不切除回盲部和小肠的情况下进行粘连松解术。由于阑尾破裂延伸至卵巢肿块，导致盆腔脓肿形成革兰氏阴性杆菌败血症，因此患者接受了急诊手术。最初发现患者的水肿和腹水随后得到缓解，这也使围手术期管理变得更容易。

根据Myriad Genetics结果显示，由于肿瘤细胞来源的DNA含量低，因此该病例患者的HRD状态尚无定论。既往一项研究提示，由于较低的肿瘤DNA，较高的化疗反应影响了不确定的发生率。卵巢肿瘤组织由广泛坏死和玻璃样变的组织组成，受炎症和化疗的影响（尽管本病例当时仅给予了1个周期的每周紫杉醇和卡铂治疗）。在HRD检测中，设定了临界值，约95%的BRCA缺陷肿瘤为HRD阳性。假设如果肿瘤没有恶化，携带BRCA突变的肿瘤患者，HRD呈阳性状态。基于治疗HRD阳性卵巢癌的PAOLA-1Ⅲ期试验，选择贝伐珠单抗和PARP抑制剂作为一线维持治疗，且治疗效果良好。这些发现表明BRCA2 GPV可能导致OCS类似于BRCA2 GPV的上皮性卵巢癌。

总之，本文报告了首例携带BRCA2 GPV的OCS患者，对铂类化疗和PARP抑制剂敏感。即使ECOG体能状态较差，铂类化疗序贯PARP抑制剂可能对携带BRCA2 GPV的OCS患者具有潜在的益处。

参考文献：Saito A, Yamashita E, Sakurai U, Hirasawa A, Tanioka M, Tamura K,et al. A case of ovarian carcinosarcoma with a germline pathogenic variant of BRCA2 involving a perforated appendix with an abscess. J Obstet Gynaecol Res. 2023. https://doi.org/10.1111/jog. 15736