全球新药进展早知道10.11

药物研发进展

1.阿斯利康AKT抑制剂Capivasertib在华申报上市

10月10日，CDE官网显示，阿斯利康AKT抑制剂Capivasertib上市申请获得受理。根据临床试验进展，推测适应症为联合Faslodex（氟维司群）治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。Capivasertib是一款潜在first-in-class的AKT1/2/3高效选择性抑制剂。AKT信号通路的激活，包括PIK3CA、AKT1和PTEN的改变，可出现在许多HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中，但也可能出现在没有这些基因改变的患者中。AKT信号通路与内分泌治疗耐药的发生有关。本次上市申请基于一项代号为CAPItello-291的III期研究的积极数据。该研究是一项全球、多中心、双盲、随机的III期临床试验，共纳入708例患者，旨在评估capivasertib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者在接受AI治疗期间或之后疾病复发或进展。研究允许患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗（至少51%），但既往未接受过SERD、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂或AKT抑制剂。研究结果显示，在主要终点方面，在全体人群中，capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为7.2个月和3.6个月，capivasertib+氟维司群将疾病进展或死亡风险降低了40%（HR=0.60（0.51-0.71，two-sided P＜0.001）。ORR方面，全体人群中capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的ORR分别为22.9%和12.2%；AKT通路改变人群中，两组的ORR分别为28.8%和9.7%，OS数据尚未成熟（28%的总体成熟度）。

2.首仿！石药集团艾普拉唑肠溶片上市申请已获国家药监局受理

10月10日，CDE官网显示，石药集团的艾普拉唑肠溶片上市申请已获国家药监局受理。这是首款申报上市的艾普拉唑肠溶片仿制药。艾普拉唑肠溶片的原研产品由丽珠集团开发。艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H+、K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H+、K+-ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。这款新一代质子泵抑制剂的适应症为十二指肠溃疡及反流性食管炎，其临床作用优势主要为剂量最小，半衰期比其它拉唑类药物显著延长，抑酸活性强，个体差异小，药物间相互作用少。石药集团瞄准丽珠医药的艾普拉唑肠溶片，有着十分明确的丰富消化系统产品线的目的。事实上，由于PPI肠溶制剂是仿制药研制过程中较为困难的一类制剂，其受制剂本身特性及体内环境等因素的影响较大，造成其体外释药行为及体内药代动力学特征差异较大，且体内体外相关性较差，因此对企业研发实力的考验是全方位的。今年6月5日，药物临床试验登记与信息公示平台首次公示了石药集团开展的“艾普拉唑肠溶片在健康受试者中随机、开放、两制剂、单次给药、四周期交叉空腹/餐后状态下的生物等效性试验”。9月4日，该试验的状态显示已完成。

3.甘李药业2款胰岛素产品在欧洲上市申报已获正式受理

10月9日，甘李药业发布新闻稿称，其全资子公司此前向欧洲药品管理局（EMA）递交了门冬胰岛素注射液和赖脯胰岛素注射液的上市许可申请（MAA），并于近日收到欧洲EMA的正式受理通知，进入审查阶段。糖尿病是一种影响身体将食物转化为能量的慢性疾病。患有糖尿病的人，身体无法产生足够的胰岛素，或者无法有效使用其产生的胰岛素。当体内没有足够的胰岛素或细胞对胰岛素停止反应时，过多的葡萄糖就会留在血液中。久而久之，这会导致严重的健康问题，如心脏病、视力下降和肾脏疾病。甘李药业研发的门冬胰岛素（商品名为锐秀霖）是一种速效胰岛素类似物，将人胰岛素氨基酸B链第28位脯氨酸由天门冬氨酸代替，加快皮下吸收速度。皮下注射后10~20分钟内起效，最大作用时间为注射后1~3小时，作用持续时间为3~5小时，可以有效地控制餐后血糖。门冬胰岛素一般紧邻餐前注射，必要时可在餐后立即给药。门冬胰岛素具有起效快、作用持续时间较短、夜间低血糖风险较低的特点，并通常与长效胰岛素联合使用以实现患者的基础与餐后血糖控制。甘李药业研发的赖脯胰岛素（商品名为速秀霖）是一种速效胰岛素类似物。其经过修饰后可在皮下注射后10-15分钟起效，最大作用为注射后30-70分钟，作用持续2-5小时，可以有效地控制餐后血糖。赖脯胰岛素可在餐前皮下注射，必要时可在餐后立即给药。赖脯胰岛素具有起效快、作用持续时间较短、夜间低血糖风险较低的特点，并通常与长效胰岛素联合使用以实现患者的基础与餐后血糖控制。甘李药业首席执行官（CEO）都凯先生表示：“我们很高兴今年完成了甘精、赖脯、门冬胰岛素三款核心产品在欧美的上市申报，后续甘李团队将加速推进药品在欧美的上市工作，为推动全球胰岛素药物可及性的提升贡献甘李力量。”

4.FDA拒绝Alnylam RNAi疗法Patisiran新适应症上市申请

10月9日，Alnylam宣布其收到了FDA就RNAi疗法Patisiran（商品名：Onpattro）补充上市申请（sNDA）发出的完整回复函（CRL）。根据CRL的内容，FDA认为Alnylam提供的现有临床数据不足以支持Patisiran用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的上市申请。Patisiran是一种靶向甲状腺素运载蛋白（TTR）的RNAi静脉注射疗法，旨在靶向并沉默TTR的mRNA，从而阻止野生型和突变TTR蛋白的产生。这有助于清除外周组织中的TTR淀粉样蛋白沉积物，并恢复这些组织的功能。2018年8月，Patisiran获FDA批准上市，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）。值得一提的是，Patisiran也是全球首款获得FDA批准的RNAi疗法。2023年9月，FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）以9：3的投票结果认为Patisiran用于治疗ATTR-CM的获益大于风险。然而，本次CRL也明确表明了FDA认为Patisiran对于ATTR-CM没有明显的临床治疗效果。基于此结果，Alnylam表示将不再寻求扩大Patisiran在美国的适应症范围，并将专注于另一款治疗ATTR-CM的RNAi疗法——vutrisiran的III期HELIOS-B研究。

5.Imsidolimab治疗泛发性脓疱型银屑病（GPP）的III期研究结果积极

10月9日，AnaptysBio宣布imsidolimab（ANB019）治疗泛发性脓疱型银屑病（GPP）的全球性III期GEMINI-1研究取得了积极的关键结果。该研究是一项为期4周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估imsidolimab（300mg和750mg，静脉注射）对比安慰剂在45例不论突变状态的GPP患者中的有效性和安全性。研究的主要终点为第4周GPPPGA（用于评估GPP患者的脓疱、红斑、脱屑等皮肤症状情况的量表）评分达到0（清除）或1（几乎清除）的患者比例。安慰剂组患者如果在接受治疗的第8天后出现病情恶化或未改善，将接受挽救治疗并交叉入组至GEMINI-2研究接受imsidolimab（750mg）治疗。GEMINI-2研究旨在评估imsidolimab（200mg，皮下注射）预防或减少严重性GPP急性发作复发的有效性和安全性。结果显示，GEMINI-1研究达到了主要终点，即750mg imsidolimab组有53.3%的患者达到GPPPGA 0/1，而安慰剂组这一比例为13.3%，结果具有统计学意义（P=0.0131）。安全性方面，imsidolimab组报告的不良事件的严重程度均为轻度或中度，并且发生率与安慰剂组相似。imsidolimab组未见报告严重不良事件，也未出现嗜酸性粒细胞计数增多导致的药物反应（DRESS）和格林巴利综合征（GBS，一种会导致四肢对称性迟缓性瘫痪的自身免疫性周围神经病）。AnaptysBio表示，将在2024年下半年在医学会议上展示GEMINI-1和GEMINI-2研究的数据，并基于这些研究的结果在2024年第三季度前向FDA提交imsidolimab的上市申请。

6.恒瑞医药公布双口服方案最新临床数据

10月9日，恒瑞医药宣布其创新药达尔西利联合吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌的2期探索性研究正式在线发表于《自然》子刊Nature Communications。该研究由河南省肿瘤医院闫敏教授发起。研究结果显示，达尔西利联合吡咯替尼双口服方案治疗HER2阳性、任意HR状态的晚期一/二线乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）达70%，中位无进展生存期（mPFS）为11.0个月，安全性可控。该结果展示了达尔西利联合吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效，提示达尔西利在HER2阳性乳腺癌中的治疗潜力，为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。达尔西利是恒瑞医药研发的高度选择性小分子CDK4/6抑制剂，已经在中国获批治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。吡咯替尼是恒瑞医药研发的靶向HER1、HER2、HER4的口服不可逆pan-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已在中国获批治疗HER2阳性晚期乳腺癌。据文献报道，有研究发现，HER2阳性可致CDK4/6活性水平显著提高，这提示HER2阳性乳腺癌或能对CDK4/6抑制剂产生应答。同时有临床前研究指出，CDK4/6抑制剂能抑制耐药及非耐药HER2阳性乳腺癌细胞系，并推迟HER2驱动的乳腺癌复发。动物实验发现，CDK4/6抑制剂能使肿瘤对抗HER2治疗增敏，并与抗HER2治疗产生协同作用。临床试验已证实了CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗在HR阳性、HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效，但该组合是否能使所有HER2阳性乳腺癌患者获益，这仍需进一步探索。

7.信立泰：NRG1 融合抗体治疗心衰美国 Ib 期临床结果积极

10 月 10 日，信立泰发布公告，称其子公司美国 Salubris Biotherapeutics, Inc.于近日在美国心衰协会（HFSA）2023 年度科学会议最新发布口头汇报专场公布了 JK07 治疗 HFrEF（射血分数降低的心衰）的美国 Ib 期临床试验的积极数据。JK07 的 Ib 期临床试验为随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，目前试验已完成并获得完整分析数据。数据显示，JK07 显示出良好的安全性、初步疗效，并确定了治疗安全窗。在耐受剂量范围内，JK07 在 HFrEF 的生物标志物改善、疗效指标上都有优秀的表现。JK07 单次给药 6 个月内可使左室射血分数呈现具有临床意义的改善，这种持续的反应表明 JK07 具有改善患者心功能、生活质量和长期疗效的潜力。信立泰将在 II 期多次给药临床试验中进一步评估 JK07 在 HFrEF 和 HFpEF（射血分数保留的心衰）患者中的疗效和安全性。JK07（SAL007，重组人神经调节蛋白 1（NRG-1）-抗 HER3 抗体融合蛋白注射液）是信立泰自主研发、具有全球知识产权的 NRG1 融合抗体药物，是心衰领域首个进入临床开发阶段的选择性 ErbB4 激动剂，拟开发适应症包括 HFrEF（射血分数降低的心衰）和 HFpEF（射血分数保留的心衰）。NRG-1 是一组含有表皮样生长因子结构域蛋白，它通过激活酪氨酸激酶蛋白受体（HER3、HER4）调控细胞生长与分化，对神经系统和心脏的正常发育及功能产生重要作用。JK07 分子设计独特，解决了重组 NRG-1 蛋白疗法的局限性，在不影响 HER4 激活的情况下阻断 HER3 受体功能，大幅提高了产品的成药性和安全性。临床前研究结果显示，产品具有半衰期长、安全性好的特点，具有较大的开发潜力。

8.罗氏GPRC5D × CD3双抗在中国获批临床

近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，罗氏（Roche）申报的1类新药forimtamig获得临床试验默示许可，拟开发治疗多发性骨髓瘤。公开资料显示，forimtamig（RG6234）是一款可同时靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体，正在海外开展治疗多发性骨髓瘤的1期临床试验。GPRC5D是G蛋白偶联受体家族C组5成员D，在多发性骨髓瘤细胞中特异性高表达，并且与不良预后因子相关，不过它几乎不在正常组织上表达。目前，靶向BCMA的免疫疗法是多发性骨髓瘤患者的治疗选择之一。公开资料显示，forimtamig（RG6234）正是一款靶向新兴靶点GPRC5D的T细胞衔接双特异性抗体。它携带两个靶向GPRC5D的蛋白域和一个靶向CD3的蛋白域。CD3是效应T细胞上的受体，也是T细胞表面的重要标志。通过CD3介导T细胞特异性攻击肿瘤细胞，是T细胞导向的双特异性抗体的主要作用机制。Forimtamig能够将T细胞募集到肿瘤周围，进而引发抗肿瘤免疫反应。此前，forimtamig已在针对重度预处理的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的1期临床试验中，取得良好的疗效和可控的安全性。该产品单药治疗总缓解率（ORR）达到71.4%，其中52.4%的患者达到非常好的部分缓解。该研究数据已在2022年欧洲血液学年会（EHA）大会上展示。 多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%。目前它仍然是一种无法治愈的血液癌症，大部分患者都会出现复发并且需要接受后续治疗。随着疾病的进展，每次复发的侵袭性增强，而新疗法获得的缓解期逐渐缩短。希望更多创新疗法在临床研究中取得突破，早日为患者带来新的治疗选择和临床获益。

行业资讯

先声药业引进抗流感药物 ADC189

10 月 10 日，先声药业宣布，已与嘉兴安谛康生物科技有限公司（安谛康）就创新药 ADC189 订立合作协议。根据该协议，先声药业将获得该产品在中国于流行性感冒（流感）适应症的独家商业化权益。本次合作将进一步强化先声药业在抗感染领域的产品布局。ADC189 是一种抗流感的聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂，通过抑制流感病毒中的 CAP 帽状-依赖型核酸内切酶 (CEN)，ADC189 可直接抑制病毒的複制，对抗甲型流感和乙型流感。临床前研究显示，ADC189 具有无中枢神经系统副作用、口服吸收不受食物影响、更高安全剂量等优势。对比奥司他韦需要连服 5 天，ADC189 全程口服剂量仅为「一粒」，并可在 24 小时内阻断流感病毒复制，未来有望为广大患者（包括儿童患者）带来极大便利。目前，ADC189 治疗流感 III 临床试验正顺利推进中。先声药业董事长任晋生表示：“很高兴与安谛康达成合作，为每年巨大的流感患者群体带来国产创新药。ADC189是先声药业继先诺欣后又一具有差异化优势的抗感染产品，流感和新冠交替流行或将长期对全球公众健康造成影响，也是我们医药行业需要直面的挑战。我们期待与安谛康团队携手努力，为抗击流感带来更有效创新药，为公共卫生事业贡献创新力量。”安谛康董事长蒋维平表示：“我们非常期待与先声药业缔结伙伴关系，为更多患者带来高质量且更可及的抗流感创新药。ADC189目前在中国及国际部分发达经济体专利已获得授权，且呈现安全性、有效性和依从性方面差异化优势的潜力。”

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