全球外泌体临床研究现状

生物医药产业进入加速发展期。近年来，外泌体因其生物相容性、稳定性、低毒性、细胞间通讯等特征成为组织工程和再生医学的主要候选者。这些有利于临床使用和商业化的特征，使得外泌体逐渐被开发为诊断和治疗包括癌症在内的一系列疾病的新策略，相关临床研究正在全球迅速发展。从PubMed上查询，截至10月12日，共有10.6万余篇外泌体相关文献，外泌体临床研究为先进药物输送和治疗应用的现代疗法开辟了新视野。

一、外泌体临床研发现状

外泌体是直径为30～200 nm的膜状细胞外囊泡。外泌体由大多数类型的细胞分泌，包括免疫细胞（B细胞、T细胞、肥大细胞、树突状细胞）、神经元细胞、上皮细胞、内皮细胞、胚胎细胞、癌细胞和间充质干细胞（MSC）。外泌体具有来自其亲代细胞的许多功能，且具有增强的稳定性。

1.已登记的外泌体临床研究地区分布

从ClinicalTrials.gov网站查询，截至10月12日，全球共登记了169项外泌体临床研究，其中我国共登记57项研究，美国共登记39项研究。

2.已登记的外泌体临床研究适应症类别

从适应症和可治疗的领域看，已登记的外泌体临床研究中，癌症、新冠肺炎、肿瘤、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等相关治疗研究项目较多，癌症治疗的研究项目多达57项。

在57项癌症治疗研究项目中，利用外泌体治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌的研究项目较多，其中非小细胞肺癌治疗的研究项目占比16%，胰腺癌、乳腺癌等治疗研究项目占比均为10%。

3.已登记的外泌体临床研究分期

从研究分期看，除不适用分期的项目外，大多数外泌体研究处于临床I期（I期早期、I期）、占比53%，进入II期的项目占比41%，进入III期的项目占比6%。

二、外泌体临床研究的新视野

1.肺癌诊断、治疗及预后的应用研究

外泌体的主要活动是细胞通讯，其外磷脂膜提高了药物靶向效率。外泌体在癌症中除了与癌症的发生有关，还可作为诊断和药物递送工具，发挥重要作用。

外泌体作为相关生物标志物将以更具体的方式用于癌症诊断，有助于微创诊断。肿瘤源性外泌体（TDE）由癌细胞分泌，可能会调节受体细胞的活性，并通过参与细胞通讯、调节细胞信号传导和促进转移前生态位（PMN）的形成，在肿瘤生长和转移中发挥重要作用。由于癌症患者血液中的TDE数量显着增加，TDE可能成为有用的诊断和预后生物标志物。TDE可以促进癌症发生、血管生成，产生耐药性、帮助癌细胞逃离宿主免疫系统，可以开发成为诊断/预后生物标志物。

基于外泌体的靶向药物递送是一种新的癌症治疗创新方法。研究者正在研究多种纳米药物递送技术，以提高药效、最大限度地减少毒性、提高疗效并延长药效时间。纳米级的外泌体在体内和体外的药物递送中显示出有潜力，外泌体可能克服聚合物和脂质体的局限性，成为药物递送研究领域最耀眼的明星产品。外泌体可靶向递送化疗药物，还可递送核酸药物用于癌症治疗。

外泌体还可以在肺癌发生过程中调节抗肿瘤免疫反应，为开发抗肿瘤药物提供了新思路。外泌体展现出对实体瘤和血液肿瘤的治疗潜力，包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病。

2.干细胞外泌体在再生医学方面的研究

干细胞疗法在疾病治疗方面的势头日益强劲，近年来多数干细胞研究都集中在间充质干细胞领域，间充质干细胞来源的外泌体可以作为一种智能药物输送方法，通过运输外源化学药物和生物分子来实现疾病治疗。与合成纳米颗粒、脂质体、单分子和细胞相比，间充质干细胞来源的外泌体具有许多潜在的治疗优势，例如尺寸更小、缺乏细胞核（从而防止肿瘤转化）、稳定性更高、保存时间更长，以及可以装载蛋白质、核酸RNA等来递送生物分子的潜力。

间充质干细胞来源的外泌体，通过其所含的蛋白质和RNA对多种疾病和损伤展现出治疗潜力，包括伤口愈合、炎症调节、脑损伤治疗、肝脏疾病治疗、心血管疾病治疗、骨再生、新冠肺炎治疗、糖尿病等疾病。

3.基于外泌体的疫苗开发和递送

可开发基于外泌体的疫苗或疫苗递送等治疗方法。

已有研究基于外泌体，探索开发针对癌症、免疫性疾病、心脏病和糖尿病等疾病的疫苗。一项II期临床试验（NCT01159288）使用基于树突状细胞衍生的外泌体作为疫苗与环磷酰胺（mCTX）疗法联合治疗肺癌，有望产生可观的治疗效果。

三、外泌体临床研究的挑战

1.批量和规模生产的挑战

批量和规模生产仍然是外泌体生产成本控制和临床转化的主要障碍，因而在基于外泌体的治疗进入临床试验前，需要制定外泌体持续生产的标准化方案、以确保一致性。标准化方案包括外泌体分离技术、储存方法、质量控制、生产规范，以确保一致且可重复的外泌体生产供应。

2.临床试验的挑战

临床试验在基于外泌体的诊断/预后/治疗等转化应用到临床中发挥着关键作用。许多临床研究项目从登记到真正进入临床试验仍面临阻碍，目前大多数外泌体临床研究还处在早期发展阶段，尚未有详细的科研资料指导临床，在细胞治疗和再生医学领域拥有丰富临床研究经验的CRO或可帮助申办方/研究者开展外泌体临床试验。

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